Εμβόλιο μωσαϊκού: Η ανακάλυψη του HIV περιμέναμε;

Οι επιστήμονες προσπαθούν για περισσότερα από 35 χρόνια να αναπτύξουν ένα εμβόλιο για τον ιό HIV, αλλά μέχρι σήμερα έχουν δει μόνο τέσσερις εξελίξεις στις δοκιμές σε ανθρώπους. Από αυτά, μόνο μία - μια προσέγγιση διπλού εμβολίου που δοκιμάστηκε στη δοκιμή RV144 στην Ταϊλάνδη το 2006 - έδειξε ακόμη και μερική αποτελεσματικότητα.

Οι προκλήσεις της ανάπτυξης εμβολίων για τον ιό HIV είναι πολύ γνωστές και περιλαμβάνουν κυρίως την ικανότητα του ιού να ξεφύγει από την άμυνα του οργανισμού. Η ικανότητα του HIV να μεταλλάσσεται ταχέως έχει οδηγήσει σε ένα μεγάλο πλήθος ιογενών στελεχών τα οποία μεμονωμένα ή ακόμη και διπλά εμβόλια δεν έχουν ακόμη μπορέσει να εξουδετερώσουν.

Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο το νέο μοντέλο εμβολίου - γνωστό ως σχήμα βασισμένο σε μωσαϊκό - ξαναζωντανεύει τις ελπίδες μεταξύ των ερευνητών μετά τις πολύ δημοσιευμένες αποτυχίες της δοκιμής AIDVAX το 2003, τη δοκιμή STEP το 2007 και τη δοκιμή HVTN505 το 2013.

Τι είναι τα εμβόλια μωσαϊκών;

Αυτή η νέα προσέγγιση προληπτικού εμβολίου αποκλίνει από προηγούμενα μοντέλα στο ότι δεν περιορίζεται σε κυρίαρχα ιικά στελέχη.

Το μωσαϊκό εμβόλιο, αντ 'αυτού, παίρνει κομμάτια διαφορετικών ιών HIV και τα συνδυάζει για να προκαλέσει μια ευρύτερη ανοσοαπόκριση.

Ο κορυφαίος υποψήφιος, που αναπτύχθηκε από την Janssen Pharmaceuticals, ενσωματώνει τρεις πρωτεΐνες που διεγείρουν το ανοσοποιητικό (που ονομάζονται μωσαϊκά αντιγόνα) που δημιουργούνται από τα γονίδια πολλών διαφορετικών στελεχών HIV. Τα αντιγόνα στεγάζονται σε έναν απενεργοποιημένο κρύο ιό - γνωστό ως οροτύπος 26 του αδενοϊού (Ad26) - και παραδίδονται μέσω ένεσης σε έναν μυ.

Τα θετικά αποτελέσματα από δοκιμές πρώιμου σταδίου οδήγησαν στην ταχεία έγκριση του τι είναι μόνο η δοκιμή αποτελεσματικότητας της πέμπτης φάσης ΙΙ σε 35 χρόνια. Γνωστό εναλλάξ ως δοκιμή HVTN705 ή Imbokodo (η λέξη Ζουλού για το "grindstone" που χρησιμοποιείται ευρέως σε ένα τραγούδι αντίστασης στο απαρτχάιντ), το μωσαϊκό εμβόλιο Ad26 θα δοκιμαστεί σε 2.600 μη μολυσμένες γυναίκες, ηλικίας 18 έως 35 ετών, στη Νότια Αφρική , Μαλάουι, Μοζαμβίκη, Ζάμπια και Ζιμπάμπουε.

Ελπίζουμε ότι ο υποψήφιος για μωσαϊκό εμβόλιο θα βελτιωθεί με την 31% αποτελεσματικότητα της δοκιμής RV144, τα αποτελέσματα της οποίας θεωρήθηκαν ανεπαρκή για την πρόληψη του ιού HIV μεγάλης κλίμακας.

Επιστημονική απόδειξη

Ο ενθουσιασμός γύρω από το μωσαϊκό Ad26 εμβόλιο υποκινήθηκε σε μεγάλο βαθμό από έρευνα που δημοσιεύθηκε στοΤο νυστέριτο 2018 που αξιολόγησε τις επιδράσεις του εμβολίου τόσο στους ανθρώπους όσο και στους πιθήκους rhesus.

Γνωστή ως δοκιμή APPROACH, η ανθρώπινη μελέτη φάσης Ι / ΙΙ περιελάμβανε 393 μη μολυσμένους ενήλικες, ηλικίας 18 έως 50 ετών, από 12 κλινικές στην Ανατολική Αφρική, τη Νότια Αφρική, την Ταϊλάνδη και τις Ηνωμένες Πολιτείες. Κάθε συμμετέχων επιλέχθηκε τυχαία για να λάβει έναν από τους επτά συνδυασμούς εμβολίων ή ένα εικονικό φάρμακο.

Μια αρχική ένεση δόθηκε ένα μήνα πριν από τη μελέτη και στη συνέχεια πάλι στις 12, 24 και 48 εβδομάδες. Σε ορισμένες περιπτώσεις, ένα επιπλέον εμβόλιο ενσωματώθηκε, συμπεριλαμβανομένου ενός που ονομάζεται gp140 εμβόλιο που είναι παρόμοιο στο σχεδιασμό με έναν υποψήφιο εμβόλιο RV144.

Οι ερευνητές του APPROACH ανέφεραν ότι, μετά από 96 εβδομάδες, το μωσαϊκό εμβόλιο όχι μόνο ήταν καλά ανεκτό αλλά προκάλεσε αντι-HIV ανοσοαπόκριση ανεξάρτητα από τον συνδυασμό εμβολίων που χρησιμοποιήθηκαν. Η πιο ισχυρή ανταπόκριση παρατηρήθηκε σε αυτούς που έλαβαν τόσο τα εμβόλια Ad26 όσο και τα gp140.

Ακόμα πιο ελπιδοφόρα ήταν τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν στην παράλληλη μελέτη simian. Γι 'αυτό, 72 πιθήκοι ρέζους εγχύθηκαν με το μωσαϊκό εμβόλιο Ad26 και εκτέθηκαν σε έξι διαφορετικές περιπτώσεις στο SIV, την simian έκδοση του HIV. Παρά την έκθεση υψηλού κινδύνου, το 67% των εμβολιασμένων πιθήκων μπόρεσαν να παραμείνουν χωρίς SIV.

Μέχρι στιγμής, τα αποτελέσματα της δοκιμής που παρατηρήθηκαν τόσο στους ανθρώπους όσο και στους πιθήκους ήταν κυρίως θετικά.

Προκλήσεις και περιορισμοί

Μετά την επιτυχία της μελέτης APPROACH, η δοκιμή HTVN705 / Imbokodo θα χρησιμοποιήσει τα μωσαϊκά εμβόλια Ad26 και gp140. Σε κάθε συμμετέχοντα θα δοθεί συνολικά έξι εμβολιασμοί, μια αρχική δόση κατά την εγγραφή ακολουθούμενη από μια άλλη δόση τον τρίτο μήνα και μια διπλή δόση στους έξι και 12 μήνες.

Κάθε γυναίκα θα παρακολουθείται τακτικά για 24 έως 36 μήνες, ελέγχοντας τις παρενέργειες της θεραπείας ή την ορομετατροπή του HIV (λοίμωξη). Τα αποτελέσματα δεν αναμένονται έως το 2021.

Με βάση αυτά που γνωρίζουμε, είναι απίθανο τα διπλά εμβόλια να είναι πλήρως προστατευτικά. Δεδομένης της τεράστιας ποικιλομορφίας του HIV, είναι πιθανό ότι ορισμένες παραλλαγές θα ξεφύγουν από την εξουδετέρωση και θα δημιουργήσουν καταφύγια, γνωστά ως δεξαμενές, σε κύτταρα και ιστούς του σώματος.

Αυτό που ελπίζουν οι ερευνητές είναι ότι τα μωσαϊκά αντιγόνα θα "διδάσκουν" το ανοσοποιητικό σύστημα να εντοπίζει και να αποκλείει μερικά από τα πιο μολυσματικά ιικά στελέχη ακόμα και όταν μεταλλάσσονται. Εάν η δοκιμή αποδειχθεί ότι είναι ακόμη μέτρια επιτυχής - πρόληψη του HIV κατά περισσότερο από 50 τοις εκατό - ο αντίκτυπος στο νέο ποσοστό μόλυνσης μπορεί να είναι τεράστιος.

Το 2017, περίπου 1,8 εκατομμύρια άνθρωποι μολύνθηκαν με HIV ετησίως ή περίπου 50.000 νέες λοιμώξεις την ημέρα. 36,7 εκατομμύρια άνθρωποι ζούσαν με την ασθένεια, ενώ 21 εκατομμύρια έλαβαν αντιρετροϊκή θεραπεία.

Με τη νομισματική συνεισφορά στην παγκόσμια μείωση του HIV, ένα εμβόλιο –ακόμα και μέτρια αποτελεσματικό– θεωρείται από ορισμένους ότι είναι η μόνη ρεαλιστική ελπίδα για τον τερματισμό της πανδημίας. Σε αυτό το πλαίσιο η κρίση HTVN705 / Imbokodo θεωρείται κρίσιμη.

Άλλες δοκιμές εμβολίων

Ενώ μεγάλο μέρος της εστίασης των μέσων ενημέρωσης έχει δοθεί στη δίκη Imokodo, υπάρχουν και άλλες εξίσου σημαντικές έρευνες σε εξέλιξη. Ορισμένα επικεντρώνονται στην ανάπτυξη ενός προληπτικού εμβολίου, ενώ άλλα προορίζονται να είναι θεραπευτικά, πράγμα που σημαίνει ότι είναι σε θέση να βοηθήσουν στον έλεγχο του HIV, ιδανικά, χωρίς την ανάγκη ναρκωτικών.

Εκτός από τη μελέτη Imbokodo, βρίσκονται σε εξέλιξη δοκιμές σε ανθρώπους για δύο έννοιες προληπτικού εμβολίου:

1. Προστασία μέσω αντισωμάτων (AMP).
2. Ένα εμβόλιο γνωστό ως ALVAC, που χρησιμοποιήθηκε προηγουμένως στη δοκιμή RV144.

Πρόληψη μεσολαβούμενων από αντισώματα (AMP)

Η πρόληψη μεσολαβούμενων από αντισώματα (AMP) είναι μια προσέγγιση με την οποία οι επιστήμονες στοχεύουν στον εντοπισμό και την αναπαραγωγή ενός υποσυνόλου φυσικών ανοσοκυττάρων, γνωστών ως γενικώς εξουδετερωτικών αντισωμάτων (bNAbs), τα οποία είναι ικανά να σκοτώσουν ένα ευρύ φάσμα υποτύπων HIV.

Οι πιο προηγμένες από αυτές τις έρευνες περιλαμβάνουν το αντίσωμα VRC01 που είναι γνωστό ότι σκοτώνει πάνω από το 90% των στελεχών HIV σε μελέτες δοκιμαστικών σωλήνων. Ενώ οι πρώτες έρευνες σχετικά με την παθητική ανοσοποίηση των αντισωμάτων VRC01 έχουν υποαποδώσει - παρέχοντας μόνο βραχυπρόθεσμο έλεγχο μόλυνσης - διερευνώνται και άλλα δυνητικά ισχυρότερα bNAbs, συμπεριλαμβανομένου του αντισώματος Ν6 που είναι ικανό να εξουδετερώσει το 96% όλων των παραλλαγών.

Μια άλλη μελέτη σχετικά με τη χρήση αντισωμάτων VRC01 ως μέσου πρόληψης του HIV, γνωστή ως προφύλαξη πριν από την έκθεση του HIV (PrEP), βρίσκεται σε εξέλιξη σε 10 χώρες σε τρεις ηπείρους.

Γνωστή ως μελέτη AMP, η έρευνα θα περιλαμβάνει δύο ξεχωριστές μελέτες φάσης IIb - μία στις οποίες συμμετέχουν άντρες ομοφυλόφιλοι, αμφιφυλόφιλοι και τρανσέξουαλ στη Βραζιλία, το Περού και τις ΗΠΑ και το άλλο αφορά γυναίκες στην υποσαχάρια Αφρική Τα αποτελέσματα αναμένονται το 2020.

Παρακολούθηση RV144

Η δοκιμή RV144, παρά τα μειονεκτήματά της, αποκάλυψε ορισμένους από τους βασικούς μηχανισμούς με τους οποίους αναπτύσσονται τα τρέχοντα μοντέλα εμβολίων. Αυτή η μελέτη περιελάμβανε δύο εμβόλια:

1. Το εμβόλιο AIDSVAX, ένας τύπος που απέτυχε μόνος του το 2003.
2. Ένα νεότερο εμβόλιο που ονομάζεται ALVAC, που χορηγείται σε έναν απενεργοποιημένο ιό καναρινιού.

Μαζί, τα διπλά εμβόλια παρείχαν την πρώτη απόδειξη σημαντικής προστασίας σε μη μολυσμένα άτομα. Δυστυχώς, οι δοκιμές RV144 και επακόλουθες RV305 απέδειξαν ότι η επίδραση ήταν βραχύβια, μειώθηκε από ποσοστό 60 τοις εκατό κατά 12 μήνες σε 31 τοις εκατό κατά 42 μήνες.

Με αυτά τα λόγια, συγκεκριμένες ανοσολογικές αντιδράσεις από το εμβόλιο ALVAC αποδείχθηκαν τόσο συναρπαστικές που μια νέα μελέτη, που ονομάζεται HVTN702 ή Uhambo (Zulu για "Ταξίδι"), βρίσκεται σε εξέλιξη στη Νότια Αφρική.

Ο στόχος της μελέτης είναι να ελέγξει την αποτελεσματικότητα του εμβολίου ALVAC στην πρόληψη του HIV όταν συνδυάζεται με ένα ενισχυτικό εμβολίου gp120. Η δοκιμή φάσης IIb / III, που ξεκίνησε από τον Νοέμβριο του 2016, περιελάμβανε 5.400 μη μολυσμένους άνδρες και γυναίκες. Το ALVAC θα χορηγηθεί σε μια αρχική ενδομυϊκή ένεση ακολουθούμενη από αναμνηστικό 12 μήνες αργότερα. Τα αποτελέσματα αναμένονται το 2020.

Έρευνα για τη θεραπεία του HIV

Εκτός από την πρόληψη, οι επιστήμονες συνεχίζουν να διερευνούν τόσο λειτουργικές θεραπείες όσο και αποστειρωτικές θεραπείες για τον ιό HIV.

• Μια στην οποία μια θεραπεία, ή πιθανώς ένας συνδυασμός θεραπειών, ελέγχει και όχι εξαλείφει τον ιό.

• Αυτό που απελευθερώνει εντελώς και σκοτώνει όλα τα ιικά σωματίδια, μια στρατηγική γνωστή ως "kick-kill".

Και οι δύο θεραπείες ακολουθούν μια παρόμοια προσέγγιση στο ότι περιλαμβάνουν δύο θεωρητικά βήματα:

1. Ο καθαρισμός λανθάνουσας δεξαμενής όπου κρύβεται ο HIV.
2. Η χρήση ενός φαρμάκου, εμβολίου ή ανοσοθεραπευτικού παράγοντα για τον έλεγχο ή τη θανάτωση του πλήρως εκτεθειμένου ιού.

Ενώ έχουμε σημειώσει πρόοδο στον καθορισμό των εργαλείων που χρειάζονται για να επιτύχουμε τις θεραπείες, τα ίδια τα εργαλεία δεν έχουν ερευνηθεί. Για παράδειγμα, οι αναστολείς HDAC που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του καρκίνου έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικοί στο «κλοτσιές» του HIV από τις δεξαμενές του, αλλά, μέχρι στιγμής, μπόρεσαν να επιτύχουν μόνο μερική κάθαρση.

Για να είναι αποτελεσματικά τα φάρμακα, οι δόσεις θα πρέπει να αυξηθούν σε επίπεδα τοξικών. Όμως, ακόμη και τότε, δεν υπάρχει καμία εγγύηση ότι όλα τα σωματίδια θα απελευθερωθούν.

Ομοίως, απέχουμε χρόνια από την ανάπτυξη οποιουδήποτε φαρμακευτικού, εμβολίου ή ανοσοθεραπευτικού παράγοντα (ή συνδυασμού παραγόντων) ικανών να εξουδετερώσουν πλήρως τον HIV σε όλες τις μορφές του.

Οι νεότεροι, καινοτόμοι υποψήφιοι ναρκωτικών βρίσκονται επί του παρόντος υπό διερεύνηση, ωστόσο, συμπεριλαμβανομένου του ABX464 (το οποίο πέτυχε κάθαρση των δεξαμενών HIV από 25 έως 50 τοις εκατό σε δοκιμές σε ανθρώπινα στάδια) και το εμβόλιο HIV Conserv (ένα φάρμακο που διεγείρει το ανοσοποιητικό που παρείχε στοιχεία λειτουργικής Έλεγχος HIV).