Η διαφορά μεταξύ κληρονομικών (βλαστικών γραμμών) και επίκτητων (σωματικών) γονιδιακών μεταλλάξεων στον καρκίνο μπορεί να οδηγήσει σε μεγάλη σύγχυση. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα εάν ακούτε για γενετικούς ελέγχους για γενετική προδιάθεση για καρκίνο, ενώ ταυτόχρονα ακούτε για γενετικούς ελέγχους για μεταλλάξεις που μπορεί να θεραπευτούν σε καρκίνο που υπάρχει ήδη.
janiecbros / Getty ImagesΟι σωματικές μεταλλάξεις είναι αυτές που λαμβάνονται κατά τη διαδικασία σχηματισμού καρκίνου και δεν είναι παρούσες κατά τη γέννηση. Δεν μπορούν να μεταδοθούν σε παιδιά και υπάρχουν μόνο στα κύτταρα που έχουν προσβληθεί από καρκίνο. Οι στοχευμένες θεραπείες είναι τώρα διαθέσιμες για πολλές γονιδιακές μεταλλάξεις που βρίσκονται σε όγκους που μπορούν συχνά να ελέγξουν την ανάπτυξη του καρκίνου (τουλάχιστον για μια χρονική περίοδο).
Αντίθετα, οι μεταλλάξεις της γενετικής γραμμής κληρονομούνται από μια μητέρα ή έναν πατέρα και αυξάνουν την πιθανότητα ενός ατόμου να αναπτύξει καρκίνο. Τούτου λεχθέντος, υπάρχει αλληλεπικάλυψη μεταξύ των δύο που προσθέτει περαιτέρω σύγχυση. Θα ρίξουμε μια ματιά σε τι ακριβώς είναι μια γονιδιακή μετάλλαξη, τα χαρακτηριστικά των κληρονομικών και επίκτητων μεταλλάξεων και θα δώσουμε παραδείγματα με τα οποία μπορεί να γνωρίζετε.
Μεταλλαγές γονιδίων και καρκίνος
Οι γονιδιακές μεταλλάξεις είναι σημαντικές για την ανάπτυξη του καρκίνου όπως είναισυσσώρευσημεταλλάξεων (βλάβη στο DNA) που οδηγεί στο σχηματισμό καρκίνου. Τα γονίδια είναι τμήματα του DNA και αυτά τα τμήματα, με τη σειρά τους, είναι το προσχέδιο για την παραγωγή πρωτεϊνών.
Δεν αυξάνουν όλοι οι γονιδιακές μεταλλάξεις τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, αλλά μάλλον είναι μεταλλάξεις σε γονίδια που είναι υπεύθυνα για την ανάπτυξη κυττάρων (μεταλλάξεις οδηγού) που μπορούν να οδηγήσουν σε ανάπτυξη της νόσου. Ορισμένες μεταλλάξεις είναι επιβλαβείς, μερικές δεν προκαλούν αλλαγές και άλλες είναι πραγματικά ωφέλιμες.
Τα γονίδια μπορούν να καταστραφούν με διάφορους τρόπους. Οι βάσεις που αποτελούν τη ραχοκοκαλιά του DNA (αδενίνη, γουανίνη, κυτοσίνη και θυμίνη) είναι ο κώδικας που ερμηνεύεται. Κάθε τρεις βάσεις συνδέονται με ένα συγκεκριμένο αμινοξύ. Οι πρωτεΐνες, με τη σειρά τους, σχηματίζονται από αλυσίδες αμινοξέων.
Με απλά λόγια, οι μεταλλάξεις μπορεί να περιλαμβάνουν την αντικατάσταση, διαγραφή, προσθήκη ή αναδιάταξη ζευγών βάσεων. Σε ορισμένες περιπτώσεις, μέρη δύο χρωμοσωμάτων μπορεί να εναλλάσσονται (μετατόπιση).
Τύποι γονιδιακών μεταλλάξεων και καρκίνου
Υπάρχουν δύο κύριοι τύποι γονιδίων που εμπλέκονται στην ανάπτυξη καρκίνου:
Ογκογόνα: Τα πρωτονιογόνα είναι γονίδια που συνήθως υπάρχουν στο σώμα που κωδικοποιούν την ανάπτυξη των κυττάρων, με τα περισσότερα από αυτά τα γονίδια να είναι «ενεργά» κυρίως κατά την ανάπτυξη. Όταν μεταλλάσσονται, τα πρωτόγονο γονίδια μετατρέπονται σε ογκογόνα, γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που οδηγούν την ανάπτυξη των κυττάρων αργότερα στη ζωή, όταν θα ήταν κανονικά αδρανή. Ένα παράδειγμα ογκογόνου είναι το γονίδιο HER2 που υπάρχει σε πολύ αυξημένους αριθμούς περίπου στο 25% των όγκων καρκίνου του μαστού, καθώς και σε ορισμένους όγκους καρκίνου του πνεύμονα.
Γονίδια καταστολής όγκων: Τα γονίδια καταστολής όγκου κωδικοποιούν πρωτεΐνες που έχουν ουσιαστικά αντικαρκινική επίδραση. Όταν τα γονίδια έχουν υποστεί βλάβη (βλέπε παρακάτω), αυτές οι πρωτεΐνες μπορεί είτε να επισκευάσουν τη βλάβη είτε να οδηγήσουν σε θάνατο του κατεστραμμένου κυττάρου (έτσι ώστε να μην μπορεί να συνεχίσει να αναπτύσσεται και να γίνει κακοήθης όγκος). Όχι όλοι όσοι εκτίθενται σε καρκινογόνες ουσίες θα αναπτύξουν καρκίνο και η παρουσία γονιδίων καταστολής όγκου είναι μέρος του λόγου για τον οποίο συμβαίνει αυτό. Παραδείγματα γονιδίων καταστολής όγκου περιλαμβάνουν γονίδια BRCA και γονίδιο ρ53.
Συνήθως (αλλά όχι πάντα) είναι ένας συνδυασμός μεταλλάξεων στα ογκογόνα και στα γονίδια καταστολής όγκων που οδηγεί στην ανάπτυξη καρκίνου.
Πώς συμβαίνουν οι γονιδιακές μεταλλάξεις
Τα γονίδια και τα χρωμοσώματα μπορούν να υποστούν βλάβη με διάφορους τρόπους. Μπορεί να υποστούν βλάβη άμεσα, όπως με ακτινοβολία ή έμμεσα. Ουσίες που μπορούν να προκαλέσουν αυτές τις μεταλλάξεις αναφέρονται ως καρκινογόνες ουσίες.
Ενώ οι καρκινογόνες ουσίες μπορεί να προκαλέσουν μεταλλάξεις που ξεκινούν τη διαδικασία σχηματισμού καρκίνου (επαγωγή), άλλες ουσίες που δεν είναι καρκινογόνες οι ίδιες μπορεί να οδηγήσουν σε εξέλιξη (προαγωγείς). Ένα παράδειγμα είναι ο ρόλος της νικοτίνης στον καρκίνο. Η νικοτίνη από μόνη της δεν φαίνεται να προκαλεί καρκίνο, αλλά μπορεί να προάγει την ανάπτυξη καρκίνου μετά από έκθεση σε άλλους καρκινογόνους παράγοντες.
Μεταλλάξεις συμβαίνουν επίσης συνήθως λόγω της φυσιολογικής ανάπτυξης και του μεταβολισμού του σώματος. Κάθε φορά που διαιρείται ένα κελί, υπάρχει πιθανότητα να παρουσιαστεί σφάλμα.
Επιγενετική
Υπάρχουν επίσης μη-δομικές αλλαγές που φαίνεται να είναι σημαντικές στον καρκίνο. Το πεδίο της επιγενετικής εξετάζει αλλαγές στην έκφραση γονιδίων που δεν σχετίζονται με δομικές αλλαγές (όπως μεθυλίωση DNA, τροποποίηση ιστόνης και παρεμβολές RNA). Σε αυτήν την περίπτωση, τα "γράμματα" που αποτελούν τον κώδικα που ερμηνεύεται είναι αμετάβλητα, αλλά το γονίδιο μπορεί ουσιαστικά να ενεργοποιηθεί ή να απενεργοποιηθεί. Ένα ενθαρρυντικό σημείο που προέκυψε από αυτές τις μελέτες είναι ότι οι επιγενετικές αλλαγές (σε αντίθεση με τις δομικές αλλαγές) στο DNA μπορεί μερικές φορές να είναι αναστρέψιμες.
Καθώς εξελίσσεται η επιστήμη της γονιδιωματικής του καρκίνου, είναι πιθανό να μάθουμε πολύ περισσότερα για τα συγκεκριμένα καρκινογόνα που οδηγούν στον καρκίνο. Ήδη, η "γενετική υπογραφή" ενός όγκου έχει βρεθεί σε ορισμένες περιπτώσεις ότι υποψιάζεται έναν συγκεκριμένο παράγοντα κινδύνου. Για παράδειγμα, ορισμένες μεταλλάξεις είναι πιο συχνές σε άτομα που καπνίζουν που αναπτύσσουν καρκίνο του πνεύμονα, ενώ άλλες μεταλλάξεις παρατηρούνται συχνά σε ποτέ καπνιστές που αναπτύσσουν την ασθένεια.
Σωματικές (επίκτητες) γονιδιακές μεταλλάξεις στον καρκίνο
Οι σωματικές γονιδιακές μεταλλάξεις είναι αυτές που αποκτώνται μετά τη γέννηση (ή τουλάχιστον μετά τη σύλληψη, καθώς ορισμένες μπορεί να συμβούν κατά την ανάπτυξη του εμβρύου στη μήτρα). Υπάρχουν μόνο στα κύτταρα που γίνονται κακοήθης όγκος και όχι σε όλους τους ιστούς του σώματος. Οι σωματικές μεταλλάξεις που εμφανίζονται νωρίς στην ανάπτυξη μπορεί να επηρεάσουν περισσότερα κύτταρα (μωσαϊκό).
Οι σωματικές μεταλλάξεις αναφέρονται συχνά ως μεταλλάξεις οδηγών καθώς οδηγούν στην ανάπτυξη καρκίνου. Τα τελευταία χρόνια, έχουν αναπτυχθεί ορισμένα φάρμακα που στοχεύουν αυτές τις μεταλλάξεις για τον έλεγχο της ανάπτυξης ενός καρκίνου. Όταν ανιχνεύεται σωματική μετάλλαξη για την οποία έχει αναπτυχθεί στοχευμένη θεραπεία, αναφέρεται ωςδικάσιμοςμετάλλαξη. Το πεδίο της ιατρικής γνωστό ως ιατρική ακριβείας είναι αποτέλεσμα φαρμάκων όπως αυτό που έχουν σχεδιαστεί για συγκεκριμένες γονιδιακές μεταλλάξεις στα καρκινικά κύτταρα.
Μπορεί να ακούσετε τον όρο "γονιδιωματικές αλλοιώσεις" όταν μιλάτε για αυτές τις θεραπείες, καθώς όλες οι αλλαγές δεν είναι καθ 'εαυτές μεταλλάξεις. Για παράδειγμα, ορισμένες γενετικές αλλαγές αποτελούνται από αναδιατάξεις και άλλες.
Μερικά παραδείγματα γονιδιωματικών αλλαγών στον καρκίνο περιλαμβάνουν:
- Μεταλλάξεις EGFR, αναδιατάξεις ALK, αναδιατάξεις ROS1, MET και RET στον καρκίνο του πνεύμονα
- Μεταλλάξεις BRAF στο μελάνωμα (βρέθηκαν επίσης σε ορισμένους καρκίνους του πνεύμονα)
- Στοχευμένες θεραπείες HER2 για καρκίνο του μαστού
- αναστολείς mTOR για καρκίνο των νεφρών
Μεταλλαγές γονιδίων της γενετικής γραμμής στον καρκίνο
Οι γενετικές μεταλλάξεις είναι αυτές που κληρονομούνται από μια μητέρα ή έναν πατέρα και είναι παρόντες κατά τη στιγμή της σύλληψης. Ο όρος «βλαστική γραμμή» οφείλεται στις μεταλλάξεις που υπάρχουν στα αυγά και το σπέρμα που ονομάζονται «βλαστικά κύτταρα». Αυτές οι μεταλλάξεις βρίσκονται σε όλα τα κύτταρα του σώματος και παραμένουν καθ 'όλη τη διάρκεια της ζωής.
Μερικές φορές μια μετάλλαξη συμβαίνει τη στιγμή της σύλληψης (σποραδικές μεταλλάξεις) έτσι ώστε να μην κληρονομείται από μια μητέρα ή έναν πατέρα αλλά μπορεί να μεταδοθεί στους απογόνους.
Οι μεταλλάξεις της γερμανικής γραμμής μπορεί να είναι αυτοσωματικές κυριαρχίες (εάν ένας γονέας έχει τη μετάλλαξη υπάρχει πιθανότητα 50-50 ένα παιδί να κληρονομήσει τη μετάλλαξη) ή αυτοσωματική υπολειπόμενη (κατά μέσο όρο, ένα στα τέσσερα παιδιά θα κληρονομήσει τη μετάλλαξη).
Οι μεταλλάξεις της γερμανικής γραμμής ποικίλλουν επίσης στην «διείσδυση» τους. Η διεισδυτικότητα των γονιδίων αναφέρεται στην αναλογία των ατόμων που φέρουν μια συγκεκριμένη παραλλαγή ενός γονιδίου που θα εκφράσει το «χαρακτηριστικό». Δεν αναπτύσσουν καρκίνο του μαστού όλοι όσοι φέρουν μετάλλαξη BRCA ή μία από τις άλλες γονιδιακές μεταλλάξεις που αυξάνουν τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού λόγω "ατελούς διείσδυσης".
Εκτός από τις διαφορές στη διείσδυση με μια συγκεκριμένη γονιδιακή μετάλλαξη, υπάρχει επίσης μια διαφορά στη διείσδυση μεταξύ των γονιδιακών μεταλλάξεων που αυξάνουν τον κίνδυνο καρκίνου. Με ορισμένες μεταλλάξεις, ο κίνδυνος καρκίνου μπορεί να είναι 80%, ενώ με άλλους, ο κίνδυνος μπορεί να αυξηθεί μόνο ελαφρώς.
Η υψηλή και η χαμηλή διείσδυση είναι πιο κατανοητή αν σκεφτείτε τη λειτουργία ενός γονιδίου. Ένα γονίδιο κωδικοποιεί συνήθως μια συγκεκριμένη πρωτεΐνη. Η πρωτεΐνη που προκύπτει από μια μη φυσιολογική «συνταγή» μπορεί να είναι ελαφρώς λιγότερο αποτελεσματική στην εκτέλεση της δουλειάς της ή μπορεί να είναι εντελώς ανίκανη να κάνει τη δουλειά της.
Ένας συγκεκριμένος τύπος γονιδιακής μετάλλαξης όπως οι μεταλλάξεις BRCA2 μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ορισμένων διαφορετικών καρκίνων (υπάρχουν στην πραγματικότητα πολλοί τρόποι με τους οποίους το γονίδιο BRCA2 μπορεί να μεταλλαχθεί).
Όταν οι καρκίνοι αναπτύσσονται λόγω των μεταλλάξεων της βλαστικής σειράς, θεωρούνται κληρονομικοί καρκίνοι και οι μεταλλάξεις της βλαστικής σειράς θεωρούνται υπεύθυνοι για το 5% έως 20% των καρκίνων.
Ο όρος «οικογενειακός καρκίνος» μπορεί να χρησιμοποιηθεί όταν ένα άτομο έχει μια γνωστή γενετική μετάλλαξη που αυξάνει τον κίνδυνο ή όταν υπάρχει υποψία μετάλλαξης ή άλλης αλλαγής με βάση τη συσσώρευση καρκίνων στην οικογένεια, αλλά οι τρέχουσες δοκιμές δεν είναι σε θέση να εντοπίσουν μια μετάλλαξη. Η επιστήμη που περιβάλλει τη γενετική του καρκίνου επεκτείνεται ραγδαία, αλλά με πολλούς τρόπους βρίσκεται ακόμη στα σπάργανα. Είναι πιθανό ότι η κατανόησή μας για τον κληρονομικό / οικογενειακό καρκίνο θα αυξηθεί σημαντικά στο εγγύς μέλλον.
Οι μελέτες συσχέτισης σε ολόκληρο το γονιδίωμα (GWAS) μπορεί επίσης να είναι αποκαλυπτικές. Σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορεί να είναι ένας συνδυασμός γονιδίων, συμπεριλαμβανομένων των γονιδίων που υπάρχουν σε σημαντικό ποσοστό του πληθυσμού, που δημιουργεί αυξημένο κίνδυνο. Το GWAS εξετάζει ολόκληρο το γονιδίωμα των ατόμων με ένα χαρακτηριστικό (όπως ο καρκίνος) και το συγκρίνει με τα άτομα χωρίς το χαρακτηριστικό (όπως ο καρκίνος) για να αναζητήσουν διαφορές στο DNA (πολυμορφισμοί ενός νουκλεοτιδίου). Ήδη, αυτές οι μελέτες έχουν βρει ότι μια κατάσταση που προηγουμένως πιστεύεται ότι είναι σε μεγάλο βαθμό περιβαλλοντική (εκφυλισμός της ωχράς κηλίδας κατά την ηλικία) έχει στην πραγματικότητα ένα πολύ ισχυρό γενετικό συστατικό.
Επικάλυψη και σύγχυση
Μπορεί να υπάρχει αλληλεπικάλυψη μεταξύ κληρονομικών και επίκτητων μεταλλάξεων, και αυτό μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική σύγχυση.
Οι συγκεκριμένες μεταλλάξεις μπορεί να είναι σωματικές ή μικρογραμμές
Ορισμένες γονιδιακές μεταλλάξεις μπορεί να είναι κληρονομικές ή να αποκτώνται. Για παράδειγμα, οι περισσότερες μεταλλάξεις γονιδίων p53 είναι σωματικές ή αναπτύσσονται κατά την ενηλικίωση. Πολύ λιγότερο συχνά, οι μεταλλάξεις p53 μπορούν να κληρονομηθούν και προκαλούν ένα σύνδρομο γνωστό ως σύνδρομο Li-Fraumeni.
Δεν είναι όλες οι στοχευόμενες μεταλλάξεις σωματικές (αποκτήθηκαν)
Οι μεταλλάξεις EGFR με καρκίνο του πνεύμονα είναι συνήθως σωματικές μεταλλάξεις που αποκτήθηκαν κατά τη διαδικασία ανάπτυξης του καρκίνου. Μερικά άτομα που υποβάλλονται σε θεραπεία με αναστολείς EGFR αναπτύσσουν μια μετάλλαξη αντίστασης γνωστή ως T 790M. Αυτή η «δευτερεύουσα» μετάλλαξη επιτρέπει στα καρκινικά κύτταρα να παρακάμψουν το μπλοκαρισμένο μονοπάτι και να αναπτυχθούν ξανά.
Όταν οι μεταλλάξεις T 790M βρίσκονται σε άτομα που δεν έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με αναστολείς EGFR, ωστόσο, θα μπορούσαν να αντιπροσωπεύουν μεταλλάξεις βλαστικής γραμμής και άτομα που έχουν μεταλλάξεις βλαστικής γραμμής T 790M και δεν έχουν καπνίσει ποτέ είναι πιο πιθανό να αναπτύξουν καρκίνο του πνεύμονα από εκείνα που δεν έχουν τη μετάλλαξη που έχουν καπνίσει.
Επίδραση των μεταλλάξεων της γερμανικής γραμμής στη θεραπεία
Ακόμα και όταν υπάρχουν σωματικές μεταλλάξεις σε έναν όγκο, η παρουσία μεταλλάξεων βλαστικής σειράς μπορεί να επηρεάσει τη θεραπεία. Για παράδειγμα, ορισμένες θεραπείες (αναστολείς PARP) μπορεί να έχουν σχετικά μικρή χρήση μεταξύ των ατόμων με μεταστατικό καρκίνο γενικά, αλλά μπορεί να είναι αποτελεσματικές σε εκείνους που έχουν μεταλλάξεις BRCA.
Αλληλεπίδραση κληρονομικών και σωματικών γονιδιακών μεταλλάξεων
Προσθέτοντας περαιτέρω σύγχυση, πιστεύεται ότι οι κληρονομικές και σωματικές μεταλλάξεις γονιδίων μπορεί να αλληλεπιδράσουν στην ανάπτυξη καρκίνου (καρκινογένεση) καθώς και στην εξέλιξη.
Γενετικός έλεγχος έναντι γενωμικού ελέγχου με καρκίνο του μαστού
Οι γενετικοί έλεγχοι στο περιβάλλον του καρκίνου του μαστού ήταν ιδιαίτερα συγκεχυμένοι και τώρα μερικές φορές αναφέρονται είτε ως γενετικοί έλεγχοι (όταν αναζητούν κληρονομικές μεταλλάξεις) είτε ως γονιδιωματικοί έλεγχοι (κατά την αναζήτηση επίκτητων μεταλλάξεων, όπως προσδιορισμός εάν υπάρχουν συγκεκριμένες μεταλλάξεις σε όγκος του μαστού που αυξάνει τον κίνδυνο υποτροπής, και συνεπώς προτείνει τη χορήγηση χημειοθεραπείας).
Μια λέξη από το Verywell
Η εκμάθηση των διαφορών μεταξύ κληρονομικών και αποκτημένων γονιδιακών μεταλλάξεων είναι σύγχυση αλλά πολύ σημαντική. Εάν έχετε ένα αγαπημένο σας πρόσωπο που έχει πει ότι έχει γονιδιακή μετάλλαξη σε έναν όγκο, μπορεί να φοβάστε ότι μπορεί επίσης να διατρέχετε κίνδυνο. Είναι χρήσιμο να γνωρίζετε ότι η πλειονότητα αυτών των μεταλλάξεων δεν είναι κληρονομικές και επομένως δεν αυξάνουν τον κίνδυνο. Από την άλλη πλευρά, η επίγνωση των μεταλλάξεων των βλαστικών γραμμών επιτρέπει στους ανθρώπους την ευκαιρία να κάνουν γενετικές εξετάσεις όταν είναι απαραίτητο. Σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορούν να ληφθούν μέτρα για τη μείωση του κινδύνου. Άτομα που έχουν μια μετάλλαξη βλαστικής σειράς και ελπίζουν να μειώσουν τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου αναφέρονται τώρα ως προληπτικοί παράγοντες (που επιβιώνουν από τη διάθεση PRE στον καρκίνο).
.jpg)
