Παρά τα περισσότερα από 35 χρόνια έρευνας, οι επιστήμονες δεν έχουν βρει ακόμη θεραπεία για τον ιό ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV): τον ιό που προκαλεί το σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας (AIDS).
Η αντιρετροϊκή θεραπεία (ART) υπήρξε μια σημαντική ανακάλυψη που βοηθά στην καταστολή του ιού, αλλά δεν είναι θεραπεία. Και ενώ υπήρξαν μερικές καλά δημοσιευμένες περιπτώσεις στις οποίες λέγεται ότι έχει θεραπευτεί ο ιός HIV - συμπεριλαμβανομένης αυτής του Timothy Brown, γνωστού και ως ασθενούς του Βερολίνου - δεν έχει ακόμη υπάρξει μια προσέγγιση που να μπορεί να εξαλείψει με συνέπεια και με ασφάλεια τον HIV σε ατομική βάση , πολύ λιγότερο σε παγκόσμια κλίμακα. Ωστόσο, σημειώνεται πρόοδος.
TEK IMAGE / SCIENCE PHOTO Βιβλιοθήκη / Getty Images
Προκλήσεις
Υπάρχουν πολλοί λόγοι για τους οποίους η εξεύρεση θεραπείας για το HIV / AIDS υπήρξε ένας μακρύς δρόμος πρόκλησης μετά από πρόκληση. Ο HIV είναι ένας πολύπλοκος, πολύπλευρος, συνεχώς μεταβαλλόμενος ιός που καθιστά δύσκολη την παρακολούθηση.
Μερικές από τις τρέχουσες γενικές προκλήσεις που αντιμετωπίζει η έρευνα για τον HIV περιλαμβάνουν:
- Προσέγγιση πληθυσμών που διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο μόλυνσης και μετάδοσης του HIV
- Διασφάλιση ότι η έρευνα πραγματοποιείται με την πλήρη ενημέρωση των συμμετεχόντων, πράγμα που σημαίνει ότι κατανοούν πλήρως τους κινδύνους και τα οφέλη της δοκιμής
- Ανάπτυξη ασφαλών και αποτελεσματικών υποψήφιων εμβολίων HIV για δοκιμή μέσω κλινικών δοκιμών τόσο με πρωτεύοντα όσο και από ανθρώπους
- Απόκτηση καλύτερης κατανόησης των μηχανισμών ανοσοαπόκρισης στους ανθρώπους
- Λαμβάνοντας υπόψη τις συννοσηρότητες του HIV στην έρευνα, οπότε οποιαδήποτε πιθανή θεραπεία θα ωφελήσει όσο το δυνατόν περισσότερους ανθρώπους
- Αύξηση της εστίασης στη μελέτη της ύφεσης που παρατηρείται σε σπάνιους ασθενείς που έχουν σταματήσει τη θεραπεία τους
- Ορίζοντας ακριβώς τι σημαίνει «θεραπεία» για τον ιό HIV
- Μείωση του στίγματος που εξακολουθεί να περιβάλλει τον ιό HIV, με στόχο την ελαχιστοποίηση του αντίκτυπού του στη συμμετοχή στην έρευνα για τον ιό HIV
- Η καλύτερη κατανόηση του τρόπου αποτελεσματικής αντιμετώπισης των λοιμώξεων από τον ιό HIV και της διαχείρισης των αποτυχιών της θεραπείας
Μείωση μετάδοσης
Παρόλο που δεν είναι «θεραπεία», αυτή καθαυτή, η στρατηγική «θεραπεία ως πρόληψη» (TasP) - που περιλαμβάνει τη λήψη καθημερινής φαρμακευτικής αγωγής για τον ιό HIV - ήταν πολύ αποτελεσματική στη μείωση της μετάδοσης για όσους είναι ήδη θετικοί στον HIV.
Επιπλέον, το 2020, ανακοινώθηκε ότι το προσδόκιμο ζωής για τα άτομα με HIV στις Ηνωμένες Πολιτείες ήταν το ίδιο με εκείνα που δεν είχαν μολυνθεί ποτέ με τον ιό - αν και είχαν πολύ λιγότερα χρόνια καλής υγείας.
Στην ιδανική περίπτωση, το επόμενο βήμα θα είναι η ανάπτυξη ενός ασφαλούς και αποτελεσματικού εμβολίου για τον ιό HIV, αλλά υπάρχουν μερικές προκλήσεις που εμποδίζουν την πρόοδο που έχει σημειωθεί με την έρευνα.
Γενετική μεταβλητότητα
Ένα από τα πιο σημαντικά εμπόδια στη δημιουργία ενός ευρέως αποτελεσματικού εμβολίου για τον ιό HIV είναι η γενετική ποικιλομορφία και μεταβλητότητα του ίδιου του ιού.
Η πρόκληση του κύκλου αναπαραγωγής
Αντί να είναι σε θέση να επικεντρωθούν σε ένα μόνο στέλεχος του HIV, οι ερευνητές πρέπει να λάβουν υπόψη το γεγονός ότι επαναλαμβάνεται τόσο γρήγορα, κάτι που μπορεί να προκαλέσει μεταλλάξεις και νέα στελέχη. Ο κύκλος αναπαραγωγής του HIV διαρκεί λίγο περισσότερο από 24 ώρες.
Και ενώ η διαδικασία αναπαραγωγής είναι γρήγορη, δεν είναι η πιο ακριβής - παράγοντας πολλά μεταλλαγμένα αντίγραφα κάθε φορά, τα οποία στη συνέχεια συνδυάζονται για να σχηματίσουν νέα στελέχη καθώς ο ιός μεταδίδεται μεταξύ διαφορετικών ανθρώπων.
Για παράδειγμα, στο HIV-1 (ένα μόνο στέλεχος του HIV), υπάρχουν 13 διακριτοί υπότυποι και υποτύποι που συνδέονται γεωγραφικά, με διακύμανση 15% έως 20% στους υποτύπους και παραλλαγές έως και 35% μεταξύ των υποτύπων.
Όχι μόνο αυτό αποτελεί πρόκληση για τη δημιουργία εμβολίου, αλλά και επειδή ορισμένα από τα μεταλλαγμένα στελέχη είναι ανθεκτικά στην ART, πράγμα που σημαίνει ότι ορισμένοι άνθρωποι έχουν πιο επιθετικές μεταλλάξεις του ιού.
Λανθάνουσες δεξαμενές
Εκτός από τα συνεχώς εξελισσόμενα και μεταλλαγμένα στελέχη του HIV, μια άλλη πρόκληση στην ανάπτυξη ενός εμβολίου είναι κάτι που ονομάζεται λανθάνουσες δεξαμενές. Αυτά αποδεικνύονται κατά την πρώτη φάση της λοίμωξης από τον ιό HIV και μπορούν αποτελεσματικά να «κρύψουν» τον ιό από την ανίχνευση του ανοσοποιητικού συστήματος, καθώς και από τις επιπτώσεις της ART.
Αυτό σημαίνει ότι εάν η θεραπεία σταματήσει ποτέ, ένα μολυσμένο με λανθάνουσα κατάσταση κύτταρο μπορεί να επανενεργοποιηθεί, αναγκάζοντας το κύτταρο να αρχίσει να παράγει ξανά HIV.
Ενώ το ART μπορεί να καταστέλλει τα επίπεδα του HIV, δεν μπορεί να εξαλείψει τα λανθάνοντα ταμιευτήρια HIV - που σημαίνει ότι το ART δεν μπορεί να θεραπεύσει τη μόλυνση από τον ιό HIV.
Ανοσολογική εξάντληση
Υπάρχει επίσης η πρόκληση της ανοσολογικής εξάντλησης που έρχεται με μια μακροχρόνια λοίμωξη HIV. Αυτή είναι η σταδιακή απώλεια της ικανότητας του ανοσοποιητικού συστήματος να αναγνωρίζει τον ιό και να ξεκινά την κατάλληλη απόκριση.
Οποιοσδήποτε τύπος εμβολίου HIV, θεραπεία AIDS ή άλλη θεραπεία πρέπει να δημιουργηθεί λαμβάνοντας υπόψη την ανοσολογική εξάντληση, βρίσκοντας τρόπους αντιμετώπισης και αντιστάθμισης των μειωμένων δυνατοτήτων του ανοσοποιητικού συστήματος ενός ατόμου με την πάροδο του χρόνου.
Πρόωρη πρόοδος
Ενώ η πρόοδος που έχει σημειωθεί για τη θεραπεία του HIV ήταν αργή, υπήρξαν ακόμα λάμψεις ελπίδας στην πορεία, γεγονός που δείχνει ότι οι επιστήμονες πλησιάζουν σε μια ευρέως αποτελεσματική θεραπεία.
Ο ασθενής του Βερολίνου
Ίσως η πιο γνωστή μέχρι στιγμής περίπτωση ήταν ο Timothy Brown, επίσης γνωστός ως «ο ασθενής του Βερολίνου», ο οποίος θεωρείται το πρώτο άτομο που «θεραπεύτηκε λειτουργικά» από τον ιό HIV.
Παρά τον χαρακτήρα του, ο Μπράουν γεννήθηκε στις Ηνωμένες Πολιτείες, αλλά διαγνώστηκε με HIV το 1995 ενώ σπούδαζε στη Γερμανία. Δέκα χρόνια αργότερα, διαγνώστηκε με οξεία μυελογενή λευχαιμία (AML) και χρειάστηκε μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων για να έχει οποιαδήποτε πιθανότητα να επιβιώσει από τον καρκίνο.
Όταν οι γιατροί ανακάλυψαν ότι ο Μπράουν ταιριάζει με 267 δότες (πολλοί άνθρωποι δεν βρίσκουν ούτε ένα ταίριασμα), αποφάσισαν να χρησιμοποιήσουν έναν που είχε μια μετάλλαξη που ονομάζεται CCR5-delta 32, ο οποίος πιστεύεται ότι μπορεί να προκαλέσει ανοσία στον ιό HIV.
Τρεις μήνες μετά τη μεταμόσχευση του Φεβρουαρίου 2007, ο ιός HIV δεν εντοπίστηκε πλέον στο αίμα του Μπράουν. Και ενώ συνέχισε να έχει επιπλοκές με λευχαιμία - και απαιτούσε επιπλέον μεταμοσχεύσεις βλαστικών κυττάρων - η μόλυνση από τον ιό HIV του Brown δεν επέστρεψε. Αυτό παρέμεινε μέχρι το θάνατό του το 2020 από λευχαιμία.
Οι γιατροί στο Brigham και το Νοσοκομείο Γυναικών της Βοστώνης προσπάθησαν να χρησιμοποιήσουν μια παρόμοια τεχνική μεταμόσχευσης βλαστικών κυττάρων σε δύο ασθενείς μεταξύ του 2008 και του 2012 - αν και χωρίς να χρησιμοποιούν δότες με τη μετάλλαξη του δέλτα 32. Αν και οι ασθενείς εμφάνισαν αρχικά 10 και 13 μήνες μη ανιχνεύσιμων επιπέδων HIV, και στη συνέχεια και οι δύο υπέστησαν ιογενή ανάκαμψη.
Ο ασθενής του Λονδίνου
Δημοσιεύτηκε μια μελέτη του 2019, η οποία παρέχει λεπτομέρειες σχετικά με ένα δεύτερο άτομο - τον Adam Castillejo, γνωστό αυτή τη φορά ως "Ασθενής του Λονδίνου" - που φαίνεται επίσης να έχει θεραπευτεί λειτουργικά από τον ιό HIV.
Η κατάστασή του ήταν παρόμοια με εκείνη του Μπράουν στο ότι είχε καρκίνο, έλαβε χημειοθεραπεία για να εξαλείψει το ανοσοποιητικό του σύστημα και στη συνέχεια είχε μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων χρησιμοποιώντας κύτταρα δότες με γενετική μετάλλαξη που οδηγεί σε ανοσία HIV.
Μέχρι στιγμής, υπάρχουν κλινικές ενδείξεις ότι ο Castillejo βρίσκεται σε ύφεση HIV-1 για 30 μήνες χωρίς ανιχνεύσιμο ιό ικανό για αναπαραγωγή, αν και δεν είναι σαφές εάν θα συνεχιστεί.
Και ενώ η χρήση μεταμοσχεύματος βλαστικών κυττάρων για την παραγωγή ανοσίας από τον ιό HIV μπορεί να ήταν επιτυχής για τους Brown και Castillejo, δεν πρόκειται για κάτι που θα χρησιμοποιηθεί στην τρέχουσα μορφή του στην τακτική κλινική πρακτική σύντομα.
Όχι μόνο αυτή η διαδικασία πολλαπλών σταδίων είναι δαπανηρή, αλλά περιλαμβάνει επίσης πάρα πολλούς πιθανούς κινδύνους και βλάβες για τον ασθενή.
Επειδή οι Brown και Castillejo είχαν και οι δύο καρκίνο και χρειάζονταν ούτως ή άλλως μια μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων, η εύρεση ενός δότη με τη μετάλλαξη του δέλτα 32 είχε νόημα. Ωστόσο, δεν είναι μια βιώσιμη επιλογή για κάποιον χωρίς καρκίνο να υποβληθεί σε αυτήν τη συγκεκριμένη πορεία θεραπείας.
Παρά τους πρακτικούς περιορισμούς της θεραπείας, αυτές οι περιπτώσεις προσέφεραν στους επιστήμονες γνώσεις που έχουν προχωρήσει στην έρευνα για τη θεραπεία του HIV με σημαντικούς τρόπους.
Θεραπεία γονιδίων με βάση τα βλαστοκύτταρα
Ένας τύπος θεραπείας που δείχνει αρχικό δυναμικό είναι η γονιδιακή θεραπεία με βάση τα βλαστοκύτταρα - μια προσέγγιση που σε μεγάλο βαθμό ενημερώνεται από την περίπτωση του Brown.
Στόχος του είναι η ανασύσταση ενός ατόμου με το ανοσοποιητικό σύστημα του HIV με μεταμόσχευση γενετικά τροποποιημένων αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων με αντι-HIV γονίδια, τα οποία όχι μόνο μπορούν να ανανεωθούν μόνοι τους, αλλά μπορούν επίσης να πολλαπλασιαστούν και να διαφοροποιηθούν σε ώριμα ανοσοκύτταρα.
Υπήρξε κάποια επιτυχία στην έγκαιρη έρευνα γονιδιακής θεραπείας με βάση τα βλαστικά κύτταρα.
Μια μελέτη του 2018, η οποία περιελάμβανε μολυνθέντες από τον ιό HIV πιθήκους μακάκου, διαπίστωσε ότι μια μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων που είχαν υποστεί επεξεργασία γονιδίων μπόρεσε να μειώσει σημαντικά το μέγεθος των αδρανών «ιικών δεξαμενών» που θα μπορούσαν να επανενεργοποιηθούν για να παράγουν επιπλέον αντίγραφα του ιού.
Πρόσθετη πρόοδος έχει σημειωθεί έκτοτε με τα πρωτεύοντα. Σύμφωνα με μια μελέτη του 2021, οι ερευνητές καθόρισαν έναν τύπο που θα προέβλεπε την ιδανική δόση βλαστικών κυττάρων που απαιτούνται για τη θεραπεία του HIV.
Εξακολουθείτε να εργάζεστε για να τελειώσετε
Αν και η προσέγγιση έχει δείξει υπόσχεση σε πρωτεύοντα, δεν μπορεί σε καμία περίπτωση να αναπαραχθεί σε παγκόσμια κλίμακα.
Τώρα ο στόχος είναι να αναπαράγονται τα αποτελέσματα των μεταμοσχεύσεων βλαστικών κυττάρων Brown και Castillejo σε άλλους ανθρώπους, αλλά χωρίς την τοξικότητα να πρέπει πρώτα να υποβληθούν σε χημειοθεραπεία.
Ευρέως εξουδετερωτικά αντισώματα
Μερικά από τα πιο υποσχόμενα μοντέλα εμβολίων έως σήμερα περιλαμβάνουν ευρέως εξουδετερωτικά αντισώματα (bNAbs) - έναν σπάνιο τύπο αντισώματος που μπορεί να στοχεύσει την πλειονότητα των παραλλαγών HIV.
Τα BNAbs ανακαλύφθηκαν για πρώτη φορά σε αρκετούς ελεγκτές της ελίτ του HIV - άτομα που φαίνεται να έχουν την ικανότητα να καταστέλλουν τον ιικό πολλαπλασιασμό χωρίς ART και δεν εμφανίζουν ενδείξεις εξέλιξης της νόσου. Μερικά από αυτά τα εξειδικευμένα αντισώματα, όπως το VRC01, είναι σε θέση να εξουδετερώσουν περισσότερο από το 95% των παραλλαγών HIV.
Επί του παρόντος, οι ερευνητές εμβολίων προσπαθούν να διεγείρουν την παραγωγή bNAbs.
Μια μελέτη του 2019 που περιλαμβάνει πιθήκους δείχνει υπόσχεση. Αφού έλαβαν ένα μόνο εμβόλιο για τον ιό HIV, έξι από τους 12 πιθήκους στη μελέτη ανέπτυξαν αντισώματα που καθυστέρησαν σημαντικά τη μόλυνση και, σε δύο περιπτώσεις, το εμπόδισαν ακόμη και.
bNAbs Εμφάνιση υπόσχεσης
Αυτή η προσέγγιση βρίσκεται ακόμη στα αρχικά στάδια των ανθρώπινων δοκιμών, αν και τον Μάρτιο του 2020, ανακοινώθηκε ότι για πρώτη φορά, οι επιστήμονες κατάφεραν να επινοήσουν ένα εμβόλιο που προκάλεσε τα ανθρώπινα κύτταρα να δημιουργήσουν bNAbs.
Πρόκειται για μια αξιοσημείωτη εξέλιξη, μετά από χρόνια προηγούμενων μελετών, οι οποίες, μέχρι αυτό το σημείο, έχουν παραμορφωθεί από την έλλειψη ισχυρής ή ειδικής απόκρισης bNAb.
Αντιστροφή καθυστέρησης
Μέχρι να μπορέσουν οι επιστήμονες να «καθαρίσουν» λανθάνουσες δεξαμενές HIV, είναι απίθανο οποιοδήποτε εμβόλιο ή θεραπευτική προσέγγιση να εξαλείψει πλήρως τον ιό.
Ορισμένοι παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων HDAC που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του καρκίνου, έχουν δείξει υπόσχεση, αλλά δεν έχουν ακόμη καταφέρει να επιτύχουν υψηλά επίπεδα κάθαρσης χωρίς να διακινδυνεύσουν τοξικότητα. Επιπλέον, οι επιστήμονες δεν είναι σίγουροι για το πόσο εκτεταμένες είναι αυτές οι δεξαμενές.
Ακόμα, ελπίζουμε ότι ο συνδυασμός ενός παράγοντα αναστροφής καθυστέρησης με ένα εμβόλιο (ή άλλων αποστειρωτικών παραγόντων) μπορεί να επιτύχει με μια θεραπευτική, πειραματική στρατηγική γνωστή ως "kick-and-kill" (γνωστός και ως "σοκ-και-σκοτώστε") που βρίσκεται υπό έρευνα.
Στρατηγική Kick-and-Kill
Είναι μια διαδικασία δύο βημάτων:
- Πρώτον, φάρμακα που ονομάζονται παράγοντες αντιστροφής της καθυστέρησης χρησιμοποιούνται για την επανενεργοποίηση του λανθάνοντος ιού HIV που κρύβεται στα ανοσοκύτταρα (το τμήμα «λάκτισμα» ή «σοκ»).
- Στη συνέχεια, μόλις τα ανοσοκύτταρα επανενεργοποιηθούν, το ανοσοποιητικό σύστημα του σώματος - ή φάρμακα κατά του HIV - μπορεί να στοχεύσει και να σκοτώσει τα επανενεργοποιημένα κύτταρα.
Δυστυχώς, μόνοι οι παράγοντες αναστροφής της καθυστέρησης δεν μπορούν να μειώσουν το μέγεθος των ιικών δεξαμενών.
Μια άλλη στρατηγική αναστροφής λανθάνουσας κατάστασης μπορεί να περιλαμβάνει αναστολείς PD-1 όπως το Keytruda (pembrolizumab) που έχουν δείξει υπόσχεση για την εκκαθάριση των ιογενών δεξαμενών, ενώ ενδεχομένως αντιστρέφουν την ανοσολογική εξάντληση.
Το PD-1 δρα ως ανοσολογικό σημείο ελέγχου και κατά προτίμηση εκφράζεται στην επιφάνεια των επίμονα μολυσμένων κυττάρων. Αλλά σε αυτό το σημείο, δεν είναι ακόμη σαφές εάν το PD-1 παίζει λειτουργικό ρόλο στην καθυστέρηση του HIV και στην επιμονή των δεξαμενών.
Μια λέξη από το Verywell
Ενώ σημειώνεται πρόοδος προς την επίτευξη θεραπείας για τον ιό HIV, είναι πολύ νωρίς για να πούμε πότε θα μπορούσε να συμβεί μια σημαντική ανακάλυψη.
Ευτυχώς, οι επιστήμονες έχουν σημειώσει μεγάλα βήματα στην πρόληψη του HIV - ιδίως μέσω προφύλαξης πριν από την έκθεση (ή PrEP). Η ιδέα πίσω από το PrEP είναι να δοθεί σε άτομα που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο να μολυνθούν HIV, αλλά δεν έχουν μολυνθεί, την ευκαιρία να το αποτρέψουν από τη λήψη ενός χαπιού μία φορά την ημέρα. Όταν χρησιμοποιείται σωστά και με συνέπεια, το PrEP μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης HIV από το σεξ κατά περίπου 99% και από την ένεση ναρκωτικών κατά 74%.
Αλλά έως ότου βρεθεί μια θεραπεία, το καλύτερο αποτέλεσμα για τα άτομα με HIV είναι η αντιρετροϊκή θεραπεία, η οποία μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο ασθένειας που σχετίζεται με τον HIV και να διατηρήσει το προσδόκιμο ζωής - για εκείνους στις Ηνωμένες Πολιτείες - σε παρόμοιο μήκος με εκείνους που δεν έχουν HIV.
