Ανοσοθεραπεία για καρκίνο του προστάτη

Το ανοσοποιητικό μας σύστημα είναι αληθινά θαύματα - διατηρούν τον έλεγχο των εντερικών βακτηρίων μας υπό έλεγχο. καταπολεμούν ένα φράγμα εισβολών ιών και εξαλείφουν με επιτυχία τους περισσότερους καρκίνους κατά την έναρξη πολύ πριν γίνουν ποτέ πρόβλημα. Σημαντικές ανακαλύψεις στον τομέα της ανοσοθεραπείας τα τελευταία 20 χρόνια έχουν οδηγήσει σε σημαντικές νέες εξελίξεις στις θεραπείες που ενισχύουν περαιτέρω τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος.

Ήρωες Εικόνες / Getty Images

Εξέλιξη της ανοσοθεραπείας

Πριν από την εξέταση των επιλογών ανοσοθεραπείας για καρκίνο του προστάτη, σημειώστε ότι υπήρξαν πολλές λανθασμένες εκκινήσεις και πρόωρες δηλώσεις νίκης κατά μήκος του δρόμου προς την αποτελεσματική ανοσοθεραπεία. Για παράδειγμα, η FDA ενέκρινε ιντερλευκίνη 2 για μελάνωμα πριν από 20 χρόνια. Παρά το ποσοστό απόκρισης μόνο 10% και σοβαρά τοξικές επιδράσεις, η ιντερλευκίνη 2 έδωσε μια λάμψη ελπίδας σε μια εποχή που το μεταστατικό μελάνωμα ήταν εντελώς απελπιστικό και μη θεραπεύσιμο. Το φάρμακο ήταν μια μικρή αλλά ελπιδοφόρα ενθάρρυνση της μελλοντικής, πιο αποτελεσματικής θεραπείας.

Τώρα ακούμε για δραματικές ανατροπές στον τομέα της θεραπείας μελανώματος. Για παράδειγμα, πρόσφατα τα μέσα ενημέρωσης μας είπαν να προετοιμαστούμε για το τέλος του Προέδρου Τζίμι Κάρτερ - το μελάνωμα του είχε εξαπλωθεί στον εγκέφαλο. Τότε ένα φαινομενικό θαύμα - ένα νέο φάρμακο ανοσοθεραπείας - τον είχε καταστήσει χωρίς καρκίνο. Η σύγχρονη ανοσοθεραπεία μπορεί να μετατρέψει τις απελπιστικές περιπτώσεις σε ύφεση.

Πώς προέκυψε η ριζική πρόοδος; Υπήρξε μια τεράστια εμβάθυνση στην κατανόηση της εσωτερικής λειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος. Με απλά λόγια, γνωρίζουμε τώρα ότι το ανοσοποιητικό σύστημα αποτελείται από τρία κύρια συστατικά:

• Τα ρυθμιστικά κύτταρα, που ονομάζονται TRegs, εμποδίζουν την υπερβολική δραστηριότητα του ανοσοποιητικού συστήματος να μην ξεφεύγει από τον έλεγχο.
• Τα κύτταρα Killer-T επιτίθενται στα καρκινικά κύτταρα και τα σκοτώνουν.
• Τα δενδρικά κύτταρα λειτουργούν ως ανιχνευτικά κύτταρα, εκτονώνονται και εντοπίζουν τον καρκίνο και στη συνέχεια κατευθύνουν το ανοσοποιητικό σύστημα, ώστε να γνωρίζει ποια κύτταρα θα καταστρέψει. Τα δενδριτικά κύτταρα, αφού εντοπίσουν τον καρκίνο, καθοδηγούν τα δολοφονικά κύτταρα στο «σπίτι» και επιτίθενται στον καρκίνο.

Εκδίκηση για τον καρκίνο του προστάτη

Ο καρκίνος του προστάτη ήταν σχετικά πρώιμος συμμετέχων στο ανοσοποιητικό κόμμα όταν ο Provenge εγκρίθηκε από το FDA το 2010. Η έγκριση του FDA βασίστηκε στα αποτελέσματα μιας τυχαιοποιημένης, διπλής-τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο, κλινικής δοκιμής που έδειξε ότι υπήρχε σχετικός κίνδυνος μείωση του κινδύνου θανάτου κατά 22% σε ασθενείς που έλαβαν Provenge που σχετίζεται με βελτίωση 4 μηνών στη μέση επιβίωση σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Το Provenge λειτουργεί με μια καινοτόμο μέθοδο που ενισχύει τη δραστηριότητα των δενδριτικών κυττάρων. Όπως προαναφέρθηκε, τα δενδριτικά κύτταρα είναι οι «κυνηγόσκυλοι» του ανοσοποιητικού συστήματος, ικανές να ρουθούνουν και να εντοπίζουν καρκινικά κύτταρα. Η διαδικασία Provenge βασίζεται στην εξαγωγή αίματος με λευκαφαίρεση για την αφαίρεση των δενδρικών κυττάρων. Αυτά τα κύτταρα στη συνέχεια υποβάλλονται σε επεξεργασία στο εργαστήριο, επιτρέποντάς τους να αναγνωρίσουν τη φωσφατάση του προστατικού οξέος (ΡΑΡ) - ένα κοινό μοριακό χαρακτηριστικό που βρίσκεται στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων του προστάτη. Μόλις ενεργοποιηθούν, τα δενδριτικά κύτταρα εγχύονται πίσω στο αίμα του ασθενούς, όπου διεγείρουν τα φονικά Τ κύτταρα για να εντοπίσουν και να επιτεθούν καλύτερα στα καρκινικά κύτταρα, καθώς έχουν επιτραπεί να αναγνωρίσουν το επιφανειακό χαρακτηριστικό PAP και να το χρησιμοποιήσουν ως στόχο.

Το Provenge μπορεί να θεωρηθεί το απόλυτο στην εξατομικευμένη θεραπεία καρκίνου, επειδή τα δενδριτικά κύτταρα φιλτράρονται από το αίμα κάθε ασθενούς, ενισχύονται στο εργαστήριο για να επιτεθούν σε καρκινικά κύτταρα του προστάτη και στη συνέχεια ξαναεγχύονται ξανά στον ίδιο ασθενή. Τόσο συναρπαστικό όσο ακούγεται αυτή η τεχνολογία, μπορεί να εκπλήσσει το γεγονός ότι οι γιατροί και οι ασθενείς ζεσταίνουν αργά την ιδέα της χρήσης του Provenge. Αυτή η λήθαργος στάση απέναντι στην υιοθέτηση του Provenge ήταν απρόσμενη όταν η Provenge κυκλοφόρησε για πρώτη φορά στην αγορά, δεδομένης της δημοτικότητας πολλών εναλλακτικών θεραπειών που ενισχύουν το ανοσοποιητικό σύστημα, όπως Graviola, μανιτάρια shiitake, pau de arco και τσάι Essiac. Γιατί πρέπει να υπάρχει δισταγμός για τη χρήση ενός εγκεκριμένου από την FDA τύπου ανοσοθεραπείας;

Κριτική

Οι κριτικοί επεσήμαναν ότι η Provenge είναι ακριβή και ότι ο μέσος παραλήπτης ζει μόνο τρεις ή τέσσερις μήνες. Ωστόσο, στον πραγματικό κόσμο της θεραπείας με καρκίνο (όχι στον κόσμο των κλινικών δοκιμών), αυτή είναι μια λανθασμένη υπόθεση. Οι άνδρες που συμμετέχουν σε κλινικές δοκιμές δεν είναι αντιπροσωπευτικοί τυπικών ασθενών με καρκίνο του προστάτη που λαμβάνουν εγκεκριμένες από FDA θεραπείες. Γενικά, οι άνδρες που υποβάλλονται σε κλινικές δοκιμές έχουν πολύ πιο προχωρημένη νόσο. Αυτό συμβαίνει επειδή οι ασθενείς καθυστερούν την είσοδο σε μια κλινική δοκιμή έως ότου αποτύχουν οι τυπικές θεραπείες.

Επομένως, η επιβίωση των ανδρών σε μια κλινική δοκιμή τείνει να είναι σχετικά μικρή, ανεξάρτητα από τον τύπο της θεραπείας που χορηγείται. Ωστόσο, κάθε φάρμακο που έχει αποδειχθεί ότι παρατείνει την επιβίωση υπό αυτές τις δυσμενείς συνθήκες πρέπει να είναι επακόλουθο. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο τα φάρμακα που δείχνουν παράταση επιβίωσης λαμβάνουν έγκριση από το FDA. Το θέμα είναι ότι το φάρμακο θα δείξει καλύτερα αποτελέσματα όταν χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ανδρών σε πρώιμο στάδιο.

Θεραπεία σε διαφορετικά στάδια

Η υπόθεση ότι το Provenge έχει μεγαλύτερο αντίκτυπο όταν χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη σε προγενέστερο στάδιο διερευνήθηκε μέσω μιας αναλύσεως των αρχικών δεδομένων που οδήγησαν στην αρχική έγκριση του Provenge από το FDA. Η επανεξέταση έδειξε ότι οι άνδρες με τη νόσο πρώιμου σταδίου είχαν πράγματι πολύ μεγαλύτερο βαθμό επιβίωσης επιβίωσης. Στην πραγματικότητα, το ποσό της παράτασης επιβίωσης έγινε σταδιακά μεγαλύτερο όταν η Provenge ξεκίνησε νωρίτερα.

Σε αυτήν την ανάλυση, αξιολογήθηκαν τέσσερις ομάδες ανδρών, κατηγοριοποιημένες από τα διαφορετικά επίπεδα PSA τους κατά την έναρξη της θεραπείας Provenge: άνδρες με επίπεδα PSA κάτω των 22, άνδρες με PSA μεταξύ 22 και 50, άνδρες με PSA μεταξύ 50 και 134 και άνδρες με PSA μεγαλύτερο από 134.

Ο παρακάτω πίνακας συνοψίζει την επιβίωση των ανδρών που έλαβαν Provenge, σε σύγκριση με τους άντρες που έλαβαν εικονικό φάρμακο, υποδιαιρούμενο από το επίπεδο PSA στην αρχή του Provenge. Η καθαρή διαφορά επιβίωσης (σε μήνες) μεταξύ του Provenge και του εικονικού φαρμάκου αναφέρεται τελευταία.

Επίπεδο PSA

≤22

22–50

50–134

>134

Αριθμός ασθενών

128

128

128

128

Πρόβεντζα

41.3

27.1

20.4

18.4

Εικονικό φάρμακο

28.3

20.1

15.0

15.6

Διαφορά επιβίωσης

13.0

7.1

5.4

2.8

Ασθενείς ομαδοποιημένοι κατά PSA Ομαδοποιημένοι κατά την έναρξη του Provenge (Επιβίωση σε μήνες)

Όπως δείχνει ο πίνακας, υπήρχε ένα πλεονέκτημα επιβίωσης για όλες τις ομάδες που έλαβαν Provenge σε σύγκριση με τους άνδρες που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, το ποσοστό βελτίωσης της επιβίωσης ήταν μεγαλύτερο στους άνδρες που ξεκίνησαν το Provenge όταν το PSA ήταν χαμηλότερο. Οι άνδρες που ξεκίνησαν το Provenge όταν το PSA τους ήταν κάτω των 22 ετών ζούσαν 13 μήνες περισσότερο από τους άνδρες σε παρόμοιο στάδιο που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Οι άνδρες σε πολύ προχωρημένα στάδια, με επίπεδα PSA άνω των 134, ζούσαν μόνο λίγους μήνες περισσότερο από τους άνδρες που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Εφαρμογή

Οι Naysayers αμφισβητούν την αποτελεσματικότητα του Provenge για έναν άλλο λόγο. Οι περισσότεροι τύποι αποτελεσματικής θεραπείας του προστάτη, όπως η ορμονική θεραπεία και η χημειοθεραπεία, προκαλούν μείωση των επιπέδων PSA. Αλλά με το Provenge, αυτό συνήθως δεν συμβαίνει. Οι άνθρωποι αναρωτιούνται, επομένως, πώς μπορεί η Provenge να παρατείνει την επιβίωση;

Ξεχνούν ότι η αποτελεσματικότητα των τυπικών θεραπειών για καρκίνο του προστάτη, όπως η χημειοθεραπεία και ο αποκλεισμός των ορμονών, διατηρείται μόνο με συνεχή εφαρμογή. Μόλις σταματήσει η θεραπεία, τα αντικαρκινικά αποτελέσματα παύουν και ο καρκίνος συνεχίζει να αυξάνεται.

Το ανοσοποιητικό σύστημα, από την άλλη πλευρά, μόλις ενεργοποιηθεί, έχει μια επίμονη συνεχιζόμενη επίδραση. Επομένως, ακόμη και αν το Provenge προκαλεί ελάχιστη καθυστέρηση στην εξέλιξη της νόσου, καθώς το αποτέλεσμα είναι συνεχές, υπάρχει σωρευτική επίδραση στο υπόλοιπο της διάρκειας ζωής του ασθενούς. Και όσο περισσότερο ζει ένας άνθρωπος, τόσο μεγαλύτερο είναι το μέγεθος του οφέλους.

Παρακολούθηση μεταστάσεων καρκίνου

Με βάση τα δεδομένα που παρουσιάζονται στον παραπάνω πίνακα, κάποιος λογικά καταλήγει στο συμπέρασμα ότι το Provenge πρέπει να ξεκινά αμέσως σε οποιονδήποτε άντρα που έχει διαγνωστεί με κλινικά σημαντικό καρκίνο του προστάτη. Δυστυχώς, οι ασφαλιστικές εταιρείες καλύπτουν τη θεραπεία Provenge μόνο όταν οι άντρες αναπτύσσουν αντοχή σε ορμόνες (Lupron) και καρκινικές μεταστάσεις. Δεδομένου ότι στις περισσότερες περιπτώσεις η αντίσταση στις ορμόνες εμφανίζεται πριν από τις μεταστάσεις, οι άνδρες με υποτροπιάζον καρκίνο του προστάτη που ελέγχουν το PSA τους με Lupron θα πρέπει να είναι επιφυλακτικοί για οποιαδήποτε αύξηση του PSA. Η αντίσταση στην ορμόνη ορίζεται ως αύξηση του PSA ενώ βρίσκεστε σε Lupron ή οποιοδήποτε φάρμακο που μοιάζει με Lupron.

Στην πρώτη ένδειξη ότι το PSA αρχίζει να αυξάνεται, οι άνδρες πρέπει να ξεκινήσουν μια έντονη αναζήτηση για μεταστάσεις. Προς το παρόν, οι σαρώσεις PET είναι ο καλύτερος τρόπος για να βρείτε μεταστάσεις, ενώ το PSA εξακολουθεί να βρίσκεται σε σχετικά χαμηλό εύρος, ας πούμε κάτω από δύο. Υπάρχει μια ποικιλία διαφορετικών τύπων σαρώσεων PET που πρέπει να εξετάσετε: σάρωση οστών F18, Axumin, C11 acetate, C11 χολίνη ή Gallium68 PSMA. Εάν αυτές οι σαρώσεις δεν εντοπίσουν αρχικά τη μεταστατική νόσο, θα πρέπει να επαναλαμβάνονται τουλάχιστον κάθε έξι μήνες έως ότου εντοπιστεί η μεταστατική ασθένεια, μετά την οποία η Provenge θα πρέπει να ξεκινήσει αμέσως.

Ένας άλλος τύπος ανοσοθεραπείας

Τα τελευταία 30 χρόνια, πολλές προσπάθειες για την αξιοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος έχουν αποτύχει. Αρχίζουμε να μαθαίνουμε ότι αυτές οι αποτυχίες οφείλονται στην υπερβολική δραστηριότητα του ρυθμιστικού στοιχείου του ανοσοποιητικού συστήματος. Όποτε το σώμα δημιουργεί οποιαδήποτε νέα ανοσολογική δραστηριότητα, η ίδια η δραστηριότητα διεγείρει την αυτορρύθμιση για να εξουδετερώσει την αυξανόμενη ανοσοαπόκριση. Αυτό γίνεται για να αποφευχθεί η ανάπτυξη καταστροφικών ανοσολογικών ασθενειών όπως ο λύκος, η ρευματοειδής αρθρίτιδα ή η σκλήρυνση κατά πλάκας.

Τώρα οι ερευνητές έχουν μάθει ότι τα καρκινικά κύτταρα εκμεταλλεύονται αυτό το ρυθμιστικό συστατικό του ανοσοποιητικού συστήματος κατασκευάζοντας ανοσοκατασταλτικές ορμόνες. Αυτές οι ορμόνες χαλαρώνουν το ανοσοποιητικό σύστημα, επιτρέποντας έτσι στα καρκινικά κύτταρα να πολλαπλασιαστούν διατηρώντας τα φονικά Τ κύτταρα σε απόσταση. Τα ρυθμιστικά κύτταρα, τα κύτταρα Treg, έχουν μια έννοια «απαχθεί» και χρησιμοποιούνται ως ασπίδα για τη μείωση της αντικαρκινικής δραστηριότητας του ανοσοποιητικού μας συστήματος. Αυτή η αδυναμία του ανοσοποιητικού συστήματος να προσβάλει τον καρκίνο δεν οφείλεται στην ανοσολογική αδυναμία. Αντίθετα, είναι ανοσοκαταστολή από την αυξημένη ρυθμιστική δραστηριότητα που προκαλείται από τα καρκινικά κύτταρα. Με αυτή τη νέα κατανόηση, συγκεκριμένοι φαρμακευτικοί παράγοντες έχουν σχεδιαστεί για να αντισταθμίσουν αυτό το πρόβλημα.

Το Yervoy είναι ένα τέτοιο φάρμακο, εγκεκριμένο από το FDA για τη θεραπεία του μελανώματος. Το Yervoy λειτουργεί αποκλείοντας το CTLA-4, ένα ρυθμιστικό «διακόπτη» στην επιφάνεια των κυττάρων Τ-τελεστής και Treg. Όταν αυτός ο διακόπτης είναι ενεργοποιημένος, η ρυθμιστική δραστηριότητα αυξάνεται και το ανοσοποιητικό σύστημα καταστέλλεται. Όταν το Yervoy απενεργοποιεί το CTLA-4, τα κύτταρα τελεστής Τ ενεργοποιούνται, η ανασταλτική δράση των κυττάρων Treg καταστέλλεται και η καθαρή επίδραση είναι η αυξημένη δραστηριότητα του ανοσοποιητικού συστήματος.

Η αρχική έρευνα που αξιολογεί το Yervoy σε άνδρες με καρκίνο του προστάτη δείχνει υπόσχεση, ιδιαίτερα όταν συνδυάζεται με ακτινοβολία (βλ. Παρακάτω). Ωστόσο, πιο πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι ένα άλλο φάρμακο που εμποδίζει τη ρύθμιση που ονομάζεται Keytruda μπορεί να λειτουργεί καλύτερα.

Το Keytruda αποκλείει έναν άλλο ρυθμιστικό διακόπτη που ονομάζεται PD-1. Προκαταρκτικές μελέτες σε ασθενείς που ζουν με καρκίνο του προστάτη υποδηλώνουν ότι το Keytruda μπορεί να προκαλέσει μεγαλύτερο αντικαρκινικό αποτέλεσμα από το Yervoy και να προκαλέσει λιγότερες παρενέργειες στην εκκίνηση. Εάν επιβεβαιωθούν αυτά τα προκαταρκτικά ευρήματα με το Keytruda, η συνδυαστική θεραπεία με το Keytruda plus Provenge μπορεί να είναι ένας καλός τρόπος για την περαιτέρω ενίσχυση της αντικαρκινικής δραστηριότητας του ανοσοποιητικού συστήματος.

Το Abscopal Effect

Η ακτινοβολία, που κατευθύνεται σε έναν μεταστατικό όγκο που ανιχνεύεται με σάρωση, είναι ένας άλλος πιθανός τρόπος διέγερσης του ανοσοποιητικού συστήματος μέσω μιας διαδικασίας που ονομάζεται Abscopal αποτέλεσμα. Όταν μια δέσμη ακτινοβολίας καταστρέφει τα καρκινικά κύτταρα, τα κύτταρα του ανοσοποιητικού μας συστήματος πλησιάζουν τον νεκρό όγκο και αφαιρούν τα εναπομείναντα κυτταρικά συντρίμμια. Το Abscopal αποτέλεσμα συνίσταται, επομένως, σε ανοσοκύτταρα που ταυτοποιούν πρώτα συγκεκριμένα όγκο μόρια στα νεοπλασματικά κύτταρα που πεθαίνουν και στη συνέχεια κυνηγούν καρκινικά κύτταρα σε άλλα μέρη του σώματος χρησιμοποιώντας αυτά τα ίδια όγκο ειδικά μόρια ως στόχους.

Υπάρχουν πολλές ελκυστικές πτυχές της ανοσοθεραπείας που προκαλείται από ακτινοβολία:

1. Όταν χορηγείται επιλεκτικά και επιδέξια, ουσιαστικά δεν υπάρχουν παρενέργειες.
2. Η θεραπεία καλύπτεται από όλες τις μορφές ασφάλισης.
3. Η ακτινοβολία είναι συνήθως αρκετά ισχυρή για να εξαλείψει τον όγκο που στοχεύει.
4. Είναι εύκολο να συνδυάσετε την ακτινοβολία με Provenge, Keytruda ή και τα δύο.

Μια λέξη από το Verywell

Η κατανόησή μας για την ανοσοθεραπεία για τον καρκίνο του προστάτη εξελίσσεται γρήγορα, αλλά βρίσκεται ακόμη στα σπάργανα. Ωστόσο, είναι συναρπαστικό να συνειδητοποιούμε ότι έχουμε ήδη στη διάθεσή μας αρκετά αποτελεσματικά εργαλεία. Η πρόκληση προς τα εμπρός είναι να μάθουμε πώς αυτά τα νέα εργαλεία μπορούν να χρησιμοποιηθούν βέλτιστα, είτε από μόνα τους είτε σε συνδυασμό μεταξύ τους. Κρατήστε μια ανοιχτή συνομιλία με το γιατρό σας σχετικά με τις επιλογές ανοσοθεραπείας για να προσδιορίσετε εάν είναι κατάλληλες για εσάς.