Το τριοξείδιο του αρσενικού - επίσης γνωστό ως ATO ή trisenox - είναι μια αντικαρκινική θεραπεία για έναν υποτύπο οξείας μυελογενής λευχαιμίας γνωστή ως οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία ή APL. Αυτός ο υποτύπος λευχαιμίας ονομάζεται επίσης «ο υποτύπος Μ3» της οξείας μυελογενής λευχαιμίας.
Τα αποτελέσματα που χρησιμοποιούν ATO στη θεραπεία νεοδιαγνωσμένων ασθενών με χαμηλό έως ενδιάμεσο κίνδυνο APL ήταν πολύ ευνοϊκά. Αυτές οι επιτυχίες έχουν επίσης ωθήσει την επιστημονική έρευνα που διερευνά τη δυνητική χρήση του ATO σε πολλούς καρκίνους εκτός από το APL, συμπεριλαμβανομένων των κακοηθειών μη λευχαιμίας όπως ο μεταστατικός καρκίνος του παχέος εντέρου και ο όγκος του εγκεφάλου, το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα.
Το ATO συχνά συνδυάζεται με all-trans ρετινοϊκό οξύ (ATRA), ένα ρετινοειδές μέσο που χρησιμοποιείται στη θεραπεία της οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας. Οι ρετινοειδείς ενώσεις μπορούν να δεσμεύσουν τους υποδοχείς στα κύτταρα να έχουν σημαντικές δράσεις στους κυτταρικούς κύκλους ζωής. Ο συνδυασμός ATRA plus ATO έχει αποδειχθεί ότι είναι ανώτερος από το ATRA συν χημειοθεραπεία στη θεραπεία ασθενών τυπικού κινδύνου με πρόσφατα διαγνωσμένη οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (APL).
Ariel Skelley / Getty Images
Πώς λειτουργεί το ATO;
Ο μηχανισμός δράσης του ATO δεν είναι πλήρως κατανοητός.
Σε εργαστηριακές μελέτες ανθρώπινων προμυελοκυτταρικών λευχαιμικών κυττάρων, το ATO προκάλεσε αλλαγές στην εμφάνιση των κυττάρων καθώς και σπασίματα στο DNA - και τα δύο είναι ενδεικτικά μιας διαδικασίας γνωστής ως απόπτωσης ή προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου.
Το ATO προκαλεί επίσης βλάβη στην πρωτεΐνη σύντηξης που παράγεται από αυτά τα προμυελοκυτταρικά κύτταρα, που ονομάζεται Pro-Myelocytic Leukemia / Retinoic Acid Receptor-alpha (PML / RAR άλφα). Οι πρωτεΐνες σύντηξης είναι πρωτεΐνες που δημιουργούνται μέσω της σύνδεσης δύο ή περισσότερων γονιδίων που αρχικά κωδικοποιούν ξεχωριστές πρωτεΐνες.
ATO για APL
Το ATO έχει εγκριθεί για χρήση στη θεραπεία ορισμένων περιπτώσεων οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας ή APL, ως εξής:
- Πρόσφατα διαγνωσμένο APL χαμηλού έως ενδιάμεσου κινδύνου, όπου το ATO χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με all-trans-ρετινοϊκό οξύ ή ATRA.
- Υποτροπιάζουσα / ανθεκτική APL, σε άτομα των οποίων οι προηγούμενες θεραπείες περιελάμβαναν ρετινοειδές και χημειοθεραπεία, παρουσία ορισμένων γενετικών αλλαγών στα καρκινικά κύτταρα - την μετατόπιση t (15, 17) και / ή την παρουσία προ-μυελοκυτταρικής λευχαιμίας / ρετινοϊκού οξέος - γονίδιο υποδοχέα-άλφα (PML / RAR-άλφα).
Ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων ενός ατόμου (WBC) κατά την παρουσίαση ή κατά τη στιγμή της αρχικής αξιολόγησης και διάγνωσης του APL, χρησιμοποιείται συχνά για τη δημιουργία αυτών των ομάδων κινδύνου APL, όπου χρησιμοποιούνται οι ακόλουθες κατηγορίες:
- APL χαμηλού ή ενδιάμεσου κινδύνου = Αρχικός αριθμός WBC ,00010.000 / microL;
- APL υψηλού κινδύνου = Αρχικός αριθμός WBC> 10.000 / microL.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ATO σε παιδιά ηλικίας έως 17 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για παιδιά κάτω των 5 ετών και τα δεδομένα είναι περιορισμένα σε μεγαλύτερα παιδιά: σε μία ανάλυση, επτά ασθενείς κάτω των 18 ετών (εύρος 5 έως 16 ετών) έλαβαν θεραπεία με ATO στη συνιστώμενη δόση των 0,15 mg / kg / ημέρα και πέντε ασθενείς πέτυχαν πλήρη απόκριση.
Τα ποσοστά απόκρισης άλλων υποτύπων AML στο ATO δεν έχουν εξεταστεί. Οι μελέτες με ATO βρίσκονται σε εξέλιξη και στο μέλλον ενδέχεται να υπάρχουν διάφορες πρόσθετες εφαρμογές για αυτόν τον παράγοντα στη θεραπεία του καρκίνου.
ATO + ATRA ως επαγωγική θεραπεία
Η θεραπεία του APL διαφέρει από εκείνη άλλων τύπων AML. Το πρώτο βήμα της θεραπείας, γνωστό ως επαγωγή, στοχεύει να επιφέρει ύφεση και περιλαμβάνει να αναγκάσει τα ανώμαλα κύτταρα του APL, τα προμυελόκυτταρα, να αναπτυχθούν σε πιο φυσιολογικά κύτταρα.
Το all-trans-ρετινοϊκό οξύ, ή ATRA, είναι φάρμακο μη χημειοθεραπείας που χρησιμοποιείται συχνά για επαγωγή, καθώς αναγκάζει τα κακοήθη προμυελοκύτταρα να ωριμάσουν σε ουδετερόφιλα. Είναι μια ένωση που σχετίζεται με τη βιταμίνη Α. Το ATRA, μόνο του, ωστόσο, γενικά δεν αρκεί για να κάνει τη δουλειά της πρόκλησης ύφεσης - δηλαδή, η ύφεση με το ATRA, μόνο, τείνει να είναι βραχύβια, διαρκεί μόνο λίγους μήνες .
Έτσι, το ATRA συνδυάζεται συνήθως με άλλους παράγοντες για να προκαλέσει ύφεση σε άτομα με APL. Το ATRA σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την ανθρακυκλίνη είναι η τυπική θεραπεία για την οποία υπάρχει η πιο εκτεταμένη κλινική εμπειρία και η μεγαλύτερη ποσότητα δεδομένων.
Υπάρχει αρκετά ενδιαφέρον, ωστόσο, για τη χρήση του ATO (όπου διατίθεται) με το ATRA, στη θέση του τυποποιημένου χημειοθεραπευμένου χημείου με βάση την ανθρακυκλίνη. Αρχικά, αυτό θεωρήθηκε ως επιλογή για άτομα που δεν μπορούσαν να ανεχθούν χημειοθεραπεία με βάση την ανθρακυκλίνη. Τα πρόσφατα δεδομένα κλινικών δοκιμών, ωστόσο, υποδηλώνουν ότι ο συνδυασμός ATRA + ATO μπορεί να παράγει αποτελέσματα που είναι εξίσου καλά, αν όχι ανώτερα από, τυπικά σχήματα που συνδυάζουν ATRA με χημειοθεραπεία - στους σωστούς τύπους ασθενών.
Τα περισσότερα από τα δεδομένα ATRA + ATO προέρχονται από μελέτες στις οποίες τα άτομα είχαν APL χαμηλού κινδύνου και APL ενδιάμεσου κινδύνου. Υπάρχουν λιγότερες διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με το πώς το ATRA + ATO μπορεί να συγκριθεί με το χημικό ATRA + σε ασθενείς με APL υψηλού κινδύνου.
Θεραπείες ενοποίησης
Όπως και με άλλους τύπους AML, οι ασθενείς με APL συνεχίζουν να λαμβάνουν πρόσθετη θεραπεία, πολύ μετά την ολοκλήρωση του αρχικού σχήματος επαγωγής και αυτή η μεταγενέστερη θεραπεία είναι γνωστή ως θεραπεία ενοποίησης.
Τα συγκεκριμένα φάρμακα που χρησιμοποιούνται εξαρτώνται εν μέρει από τις θεραπείες που χορηγήθηκαν ως επαγωγική θεραπεία. Ακολουθούν παραδείγματα θεραπειών ενοποίησης:
- Ανθρακυκλίνη + ATRA για μερικούς κύκλους (διαφορετικές ανθρακυκλίνες μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε διαφορετικούς κύκλους)
- Ανθρακυκλίνη + κυταραβίνη για τουλάχιστον 2 κύκλους
- ATO για 2 κύκλους για περίπου 75 ημέρες, στη συνέχεια ATRA + ανθρακυκλίνη για 2 κύκλους
- ATRA συν ATO για αρκετούς κύκλους
Θεραπείες συντήρησης
Για ορισμένους ασθενείς με APL, η ενοποίηση μπορεί να ακολουθείται από θεραπεία συντήρησης με ATRA για τουλάχιστον ένα χρόνο. Μερικές φορές δίδονται επίσης χαμηλές δόσεις των χημειοφάρμακων 6-μερκαπτοπουρίνης (6-MP) και μεθοτρεξάτης.
ATO για άλλες περιοχές ασθενειών - Προκαταρκτική έρευνα
Οι επιτυχίες με το ATO στη θεραπεία του APL έχουν προκαλέσει επιστημονικό ενδιαφέρον για πιθανούς ρόλους για το ATO στη θεραπεία άλλων κακοηθειών.
Σε πολλές περιπτώσεις, η έρευνα είναι πολύ προκαταρκτική, μερικές φορές περιορίζεται σε «δοκιμαστικούς σωλήνες και μελέτες σε ζώα», ωστόσο, το γεγονός ότι το ATO διερευνάται σε μια τέτοια ποικιλία διαφορετικών τοποθεσιών και ρυθμίσεων ασθενειών είναι, από μόνο του, αξιοσημείωτο.
Ακολουθεί ένα δείγμα αυτών των διαφορετικών ερευνητικών κατευθύνσεων.
Μεταστάσεις πνευμόνων από καρκίνο του παχέος εντέρου
Η θετική θεραπεία Τ-κυττάρων είναι μια θεραπεία που χρησιμοποιείται για να βοηθήσει το ανοσοποιητικό σύστημα να καταπολεμήσει τον καρκίνο και άλλες ασθένειες. Τα Τ κύτταρα συλλέγονται από τον ασθενή και αναπτύσσονται στο εργαστήριο για να μεγιστοποιήσουν τις πιθανότητες επιτυχούς απόκρισης του ανοσοποιητικού συστήματος και στη συνέχεια να επιστρέψουν στον ασθενή για να καταπολεμήσουν τον καρκίνο.
Σε μια μελέτη σε ζώα από τον Wang και τους συναδέλφους του που δημοσιεύθηκε στοOncotarget, Το ATO σε συνδυασμό με κυτταροτοξικά Τ κύτταρα είχε συνεργική επίδραση και παρατεταμένο χρόνο επιβίωσης σε ένα μοντέλο μετάστασης του πνεύμονα καρκίνου του παχέος εντέρου. Ο Wang και οι ερευνητές σημείωσαν ότι οι επιτυχίες με τη θετική θεραπεία Τ-κυττάρων αποδίδονται συχνά στη μείωση των ρυθμιστικών Τ κυττάρων και ότι το ATO μπορεί να έχει θετικά αποτελέσματα με την εξάντληση αυτών των κυττάρων.
Μεταστάσεις πνευμόνων από καρκίνο του ήπατος
Δεδομένης της επιτυχίας του ATO στο APL, οι ερευνητές αναρωτήθηκαν εάν το ATO μπορεί να έχει παρόμοια επίδραση στον καρκίνο του ήπατος. Οι εγχύσεις του ATO έχουν αποδειχθεί ότι αναστέλλουν την ανάπτυξη όγκων στον καρκίνο του ήπατος, σύμφωνα με μια έκθεση των Lu και συνεργατών.
Επιπλέον, το ATO αναφέρεται ότι είναι ένα αποτελεσματικό φάρμακο στη θεραπεία των μεταστάσεων των πνευμόνων από καρκίνο του ήπατος με σχετικό καρκίνο.Ο Lu και οι συνεργάτες του σημείωσαν ότι μελέτες έχουν δείξει ότι το ATO μπορεί να αναστέλλει την εισβολή και μετάσταση των καρκινικών κυττάρων του ήπατος αναστέλλοντας μια πρωτεΐνη που ονομάζεται RhoC και ότι το RhoC και το «ξάδελφο μόριο» του, ezrin, μπορεί να εμπλέκονται στην αντικαρκινική λειτουργία του ATO .
Ως εκ τούτου, στόχευαν στη μελέτη του μηχανισμού αναστολής των μεταστατικών καρκινικών κυττάρων του ήπατος από το ATO. Χρησιμοποίησαν τα πρότυπα έκφρασης της εζρίνης πριν και μετά τη θεραπεία με ΑΤΟ ως παράθυρο παρατήρησής τους και διαπίστωσαν ότι η θεραπεία με ΑΤΟ μπορεί να μειώσει σημαντικά την έκφραση της εζρίνης στον καρκίνο του ήπατος.
Πολύμορφο γλοιοβλάστωμα
Το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα, ή GBM, είναι ένας ταχέως αναπτυσσόμενος, επιθετικός όγκος του εγκεφάλου. Αυτός είναι ο τύπος του καρκίνου που πήρε τη ζωή του Τεντ Κένεντι και αυτός που διαγνώστηκε ο γερουσιαστής Τζον Μακέιν το 2017.
Το τριοξείδιο του αρσενικού έχει αναφερθεί ότι αναστέλλει αλλά δεν υποχωρεί την ανάπτυξη μιας ευρείας ποικιλίας συμπαγών όγκων, συμπεριλαμβανομένης της GBM σε κλινικά ασφαλή δόση (1-2 μΜ). Ο Yoshimura και οι συνεργάτες του σημείωσαν ότι μια χαμηλή συγκέντρωση (2 μM) τριοξειδίου του αρσενικού θα μπορούσε να προκαλέσει διαφοροποίηση των κυττάρων GBM και μπορεί επίσης να ενισχύσει την επίδραση άλλων αντικαρκινικών θεραπειών όταν χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό στη μελέτη του ποντικιού τους και η ελπίδα είναι ότι αυτό μπορεί να αντιπροσωπεύει νέες ευκαιρίες για μελλοντικές θεραπείες GBM.
Οστεοσάρκωμα
Το οστεοσάρκωμα είναι ένας κοινός καρκίνος των οστών και τα ποσοστά θεραπείας δεν έχουν μετακινηθεί πολύ τα τελευταία 25 με 30 χρόνια.
Μια διαδικασία που ονομάζεται αυτοφαγία αναφέρεται στα λυσοσώματα των κυττάρων σας που αποικοδομούν και εξαλείφουν τα συσσωματώματα πρωτεϊνών και τα κατεστραμμένα οργανίδια - ουσιαστικά, βγάζοντας τα σκουπίδια, για να διατηρήσετε το κυτταρόπλασμα του κυττάρου καθαρό.
Η διαφοροποίηση της αυτοφαγίας έχει θεωρηθεί πιθανή θεραπευτική στρατηγική για το οστεοσάρκωμα και η προηγούμενη μελέτη έδειξε ότι το ATO παρουσιάζει σημαντική αντι-καρκινογόνο δράση.
Ο Wu και οι συνάδελφοί του έδειξαν πρόσφατα ότι η ATO αύξησε την αυτοφαγική δραστηριότητα σε πειραματικά ανθρώπινα κύτταρα οστεοσαρκώματος (κυτταρική σειρά MG-63). Είναι ενδιαφέρον ότι ο αποκλεισμός της αυτοφαγίας (χρήση ναρκωτικών ή γενετικής μηχανικής)μειώθηκετον προκαλούμενο από τον ΑΤΟ θάνατο κυττάρων, υποδηλώνοντας ότι το ΑΤΟ προκαλεί αυτοφαγικό θάνατο κυττάρου σε κύτταρα MG-63.
Ο Wu και οι συνάδελφοί του κατέληξαν στο συμπέρασμα: «Συνολικά, αυτά τα δεδομένα καταδεικνύουν ότι το ATO προκαλεί θάνατο κυττάρων οστεοσαρκώματος προκαλώντας υπερβολική αυτοφαγία, η οποία διαμεσολαβείται μέσω της οδού ROS-TFEB. Η παρούσα μελέτη παρέχει έναν νέο αντικαρκινικό μηχανισμό θεραπείας ΑΤΟ στο οστεοσάρκωμα. "
Μια λέξη από το Verywell
Κατά τα τελευταία τριάντα χρόνια, το APL έχει περάσει από μια εξαιρετικά θανατηφόρα ασθένεια σε μια εξαιρετικά θεραπεύσιμη. Οι στρατηγικές θεραπείας με ATRA, χημειοθεραπεία και, πιο πρόσφατα, ATO, θεωρούνται καθοριστικές για αυτές τις εξελίξεις.
Με αυτές τις εξελίξεις, ωστόσο, υπάρχει ακόμα κάποια «ασταθής επικράτεια», ωστόσο. Η μακροπρόθεσμη ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του ATO μπορεί να εξεταστεί εδώ, αν και τα μακροπρόθεσμα δεδομένα με το ATO + ATRA που έχουν αναφερθεί μέχρι στιγμής ήταν ευνοϊκά. Μια άλλη ασταθής περιοχή μπορεί να είναι οι προτιμώμενες θεραπείες συντήρησης στην εποχή του ATRA / ATO.
