Αναστολείς της αρωματάσης για την πρόληψη της υποτροπής του καρκίνου του μαστού

Οι αναστολείς της αρωματάσης είναι μια κατηγορία φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για την πρόληψη της υποτροπής του καρκίνου σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με καρκίνο του μαστού θετικό σε υποδοχείς οιστρογόνων. Αυτά τα φάρμακα συνταγογραφούνται επίσης για προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες σε συνδυασμό με θεραπεία καταστολής των ωοθηκών και για άνδρες με καρκίνο του μαστού που δεν μπορούν να πάρουν ταμοξιφαίνη.

Λειτουργούν μειώνοντας τα επίπεδα των οιστρογόνων στο σώμα, οπότε λιγότερο από την ορμόνη είναι διαθέσιμη για την τόνωση της ανάπτυξης των καρκινικών κυττάρων που είναι ευαίσθητα στις ορμόνες. Η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ενέκρινε τρεις αναστολείς αρωματάσης:

• Aromasin (exemestane)
• Arimidex (αναστροζόλη)
• Femara (λετροζόλη)

Γιαγυναίκεςμε καρκίνο του μαστού, υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι οι αναστολείς της αρωματάσης είναι πιο αποτελεσματικοί από την ταμοξιφαίνη, το φάρμακο που χρησιμοποιείται παραδοσιακά για την πρόληψη της επανεμφάνισης του καρκίνου του μαστού. Επιπλέον, η κλινική έρευνα δείχνει μια ημέρα όπου οι αναστολείς της αρωματάσης μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την πρόληψη του καρκίνου του μαστού σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο της νόσου.

Παρά αυτά τα οφέλη, οι αναστολείς της αρωματάσης μπορεί να προκαλέσουν σημαντικές παρενέργειες, συμπεριλαμβανομένης της επιταχυνόμενης απώλειας οστού που οδηγεί σε οστεοπόρωση.

Πώς λειτουργούν

Σε γυναίκες που δεν έχουν υποστεί εμμηνόπαυση, το οιστρογόνο παράγεται κυρίως στις ωοθήκες και, σε μικρότερο βαθμό, σε περιφερικούς ιστούς όπως το στήθος, το ήπαρ, ο εγκέφαλος, το δέρμα, τα οστά και το πάγκρεας. Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, των οποίων οι ωοθήκες δεν λειτουργούν πλέον, οι περιφερειακοί ιστοί είναι η κυρίαρχη πηγή οιστρογόνων.

Οι αναστολείς της αρωματάσης εμποδίζουν μια διαδικασία που συμβαίνει μέσα σε αυτά τα κύτταρα που ονομάζεται αρωματισμός - η μετατροπή της αρσενικής ορμόνης τεστοστερόνης σε οιστρόνη και οιστραδιόλη (οι δύο κύριες μορφές οιστρογόνου) μέσω ενός ενζύμου γνωστού ως αρωματάσης.

Οι αναστολείς της αρωματάσης λειτουργούν δεσμεύοντας την αρωματάση και αποτρέποντας την εμφάνιση αρωματισμού. Με αυτόν τον τρόπο, η παραγωγή οιστρογόνων μπορεί να μειωθεί έως και 95% στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.

Οι αναστολείς της αρωματάσης διαφέρουν από την ταμοξιφαίνη στο ότι η ταμοξιφαίνη συνδέεται με τους υποδοχείς οιστρογόνων στα κύτταρα παρά στην αρωματάση. Οι διαφορετικοί μηχανισμοί δράσης επιτυγχάνουν παρόμοια αποτελέσματα, αλλά με διαφορετικά ποσοστά αποτελεσματικότητας.

Σύμφωνα με μια μελέτη του 2015 στοΤο νυστέρι, οι αναστολείς της αρωματάσης είναι 30% πιο αποτελεσματικοί στην πρόληψη της υποτροπής του καρκίνου του μαστού και είναι σε θέση να μειώσουν τα ποσοστά θνησιμότητας κατά 15% μετά από πέντε χρόνια σε σύγκριση με την ταμοξιφαίνη.

Ενδείξεις

Οι αναστολείς της αρωματάσης έχουν εγκριθεί για τη μείωση του κινδύνου υποτροπής σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με θετικό σε οιστρογόνο υποδοχέα καρκίνο του μαστού. Μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του μαστού, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του μαστού σταδίου 4, στον οποίο η κακοήθεια έχει εξαπλωθεί (μετασταθεί) σε άλλα μέρη του σώματος.

Για τους άνδρες με καρκίνο του μαστού, οι κατευθυντήριες γραμμές της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας 2020 προτείνουν τη χρήση ταμοξιφαίνης αντί ενός αναστολέα αρωματάσης για τη μείωση του κινδύνου υποτροπής του καρκίνου του μαστού. Ένας αναστολέας αρωματάσης (σε συνδυασμό με θεραπεία καταστολής των ωοθηκών) μπορεί, ωστόσο, να εξεταστεί για άνδρες που δεν μπορούν να πάρουν ταμοξιφαίνη για κάποιο λόγο.

Για ορισμένες γυναίκες που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με ταμοξιφαίνη, η αλλαγή σε αναστολέα αρωματάσης μπορεί να συνιστάται κάποια στιγμή ανάλογα με τον κίνδυνο επανεμφάνισης. (Πριν πραγματοποιήσετε την αλλαγή στις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, πρέπει να ξεκινήσετε θεραπεία καταστολής των ωοθηκών ή να τεκμηριώσετε την εμμηνόπαυση με εξέταση αίματος σε άτομα κάτω των 60 ετών.) Ένας αναστολέας αρωματάσης μπορεί επίσης να συνιστάται σε γυναίκες που έχουν προχωρημένο καρκίνο που εξελίσσεται κατά την ταμοξιφαίνη.

Κάθε μεμονωμένος αναστολέας αρωματάσης έχει τις δικές του συγκεκριμένες ενδείξεις.

Το Arimidex ενδείκνυται για χρήση ως:

• Επικουρική θεραπεία για καρκίνο του μαστού πρώιμου σταδίου
• Θεραπεία πρώτης γραμμής για προχωρημένο καρκίνο του μαστού
• Θεραπεία προχωρημένου καρκίνου εάν προχωρήσει με ταμοξιφαίνη

Το Aromasin ενδείκνυται για χρήση ως:

• Βοηθητική θεραπεία δεύτερης γραμμής για καρκίνο του μαστού πρώιμου σταδίου μετά από χρήση της ταμοξιφαίνης για δύο έως τρία χρόνια
• Θεραπεία προχωρημένου καρκίνου εάν προχωρήσει με ταμοξιφαίνη

Το Femara ενδείκνυται για χρήση ως:

• Επικουρική θεραπεία για καρκίνο του μαστού πρώιμου σταδίου
• Βοηθητική θεραπεία δεύτερης γραμμής για καρκίνο του μαστού πρώιμου σταδίου μετά την ταμοξιφαίνη για πέντε χρόνια
• Θεραπεία πρώτης γραμμής για προχωρημένο καρκίνο του μαστού
• Θεραπεία δεύτερης γραμμής για προχωρημένο καρκίνο του μαστού εάν προχωρήσει με ταμοξιφαίνη

Οι αναστολείς της αρωματάσης δεν είναι αποτελεσματικοί σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, εκτός εάν συνδυάζονται με θεραπεία καταστολής των ωοθηκών, επειδή η κύρια πηγή οιστρογόνων πριν από την εμμηνόπαυση είναι οι ωοθήκες (όχι η περιφερειακή μετατροπή των ανδρογόνων σε οιστρογόνα με αρωματάση). Είναι επίσης αναποτελεσματικοί στους καρκίνους του μαστού που είναι αρνητικοί στους υποδοχείς οιστρογόνων επειδή η ανάπτυξη του όγκου δεν επηρεάζεται από τα οιστρογόνα.

Η θεραπεία με αναστολέα αρωματάσης ξεκινά μετά την ολοκλήρωση της πρωτογενούς θεραπείας. Αυτό περιλαμβάνει χειρουργική επέμβαση για καρκίνο του μαστού και πιθανώς χημειοθεραπεία ή / και ακτινοθεραπεία. Πριν από τη θεραπεία, πρέπει να ληφθούν δείγματα ιστών για τον προσδιορισμό της κατάστασης του υποδοχέα ορμονών, είτε μέσω βιοψίας μαστού είτε κατά τη διάρκεια χειρουργικής επέμβασης στο στήθος.

Μείωση καθυστερημένης υποτροπής

Τα τελευταία χρόνια μάθαμε ότι, για άτομα που έχουν θετικούς όγκους οιστρογόνων, ο κίνδυνος υποτροπής δεν μειώνεται με την πάροδο του χρόνου. Στην πραγματικότητα, ο καρκίνος του μαστού σε πρώιμο στάδιο θετικής ορμόνης είναι πιο πιθανό να υποτροπιάσειμετά5 χρόνια από ό, τι στα πρώτα 5 χρόνια. Πιστεύεται ότι ο κίνδυνος υποτροπής παραμένει σταθερός (η ίδια πιθανότητα υποτροπής κάθε χρόνο) για τουλάχιστον 20 χρόνια μετά την αρχική διάγνωση. Ευτυχώς, ενώ η χημειοθεραπεία δεν φαίνεται να μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο καθυστερημένης υποτροπής, η ορμονική θεραπεία (όπως οι αναστολείς της αρωματάσης) μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο.

Δοσολογία

Οι αναστολείς της αρωματάσης χορηγούνται σε μορφή δισκίου και συνταγογραφούνται ως δόση μία φορά την ημέρα. Το Arimidex και το Femara μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή. Το Aromasin πρέπει να λαμβάνεται μετά από ένα γεύμα ως λίπος στα τρόφιμα που βοηθά στην απορρόφηση του φαρμάκου.

Παρενέργειες

Όπως με οποιοδήποτε φάρμακο, οι αναστολείς της αρωματάσης μπορούν να προκαλέσουν παρενέργειες και ανεπιθύμητες ενέργειες. Μερικά από τα πιο συνηθισμένα σχετίζονται με τη μείωση των οιστρογόνων στο σώμα, οδηγώντας σε συμπτώματα εμμηνόπαυσης και άλλες πιο δυνητικά σοβαρές επιπλοκές.

Οι συχνές βραχυπρόθεσμες παρενέργειες που σχετίζονται με τους τρεις αναστολείς αρωματάσης περιλαμβάνουν:

• Εξάψεις
• Πόνος στις αρθρώσεις
• Μυϊκός πόνος
• Πονοκέφαλο
• Νυχτερινές εφιδρώσεις
• Απώλεια μαλλιών
• Αυπνία
• Ναυτία
• Στομαχικές διαταραχές
• Διάρροια
• Κούραση
• Κατάθλιψη
• Οίδημα (οίδημα ιστού)

Από αυτούς, ο επίμονος πόνος στις αρθρώσεις και στους μυς είναι οι συνήθεις λόγοι για τον τερματισμό της θεραπείας. Οι εξάψεις είναι η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια, επηρεάζοντας έως και το 59% των γυναικών στους αναστολείς της αρωματάσης, σύμφωνα με μια μελέτη του 2014 στοΚαρκίνος.

Κίνδυνος οστεοπόρωσης

Οι μακροπρόθεσμες επιδράσεις των αναστολέων αρωματάσης είναι αναμφισβήτητα πιο ανησυχητικές. Σε αντίθεση με την ταμοξιφαίνη, οι αναστολείς της αρωματάσης τείνουν να επιταχύνουν την οστεοπενία (απώλεια οστού) σε ηλικιωμένες γυναίκες που ήδη διατρέχουν κίνδυνο οστικών προβλημάτων.

Οι γυναίκες με αναστολείς αρωματάσης διατρέχουν διπλάσιο και τετραπλάσιο κίνδυνο απώλειας οστού σε σύγκριση με ένα αντίστοιχο σύνολο γυναικών στο γενικό πληθυσμό, λέει μια ανασκόπηση του 2015 στοΠεριοδικό Ογκολογίας Οστών.

Αυτές οι απώλειες μπορούν να οδηγήσουν σε οστεοπόρωση, μια κατάσταση που χαρακτηρίζεται από την κατάρρευση των σπονδυλικών σπονδύλων, τη στάση του σώματος, την απώλεια ύψους και τον αυξημένο κίνδυνο κατάγματος των οστών.

Μετά από πέντε χρόνια χρήσης, εκτιμάται ότι μία στις 10 γυναίκες με αναστολείς αρωματάσης θα εμφανίσει κάταγμα λόγω οστεοπόρωσης που προκαλείται από φάρμακα.

Η θεραπεία με ταμοξιφαίνη για δύο έως πέντε χρόνια πριν οι αναστολείς της αρωματάσης μπορεί να επιβραδύνουν το ρυθμό απώλειας οστού. Ομοίως, τα διφωσφονικά φάρμακα όπως το Zometa (ζολεδρονικό οξύ) μπορούν να βοηθήσουν στην εξουδετέρωση της οστεοπενίας, αν και αυξάνουν τον κίνδυνο οστεονέκρωσης της γνάθου.

Άλλες επιπλοκές

Οι αναστολείς της αρωματάσης σχετίζονται επίσης με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών διαταραχών, όπως υπερλιπιδαιμία (υψηλή χοληστερόλη), αρρυθμία (μη φυσιολογικός καρδιακός ρυθμός), προβλήματα καρδιακής βαλβίδας και περικαρδίτιδα (φλεγμονή των μεμβρανών γύρω από την καρδιά). σοβαρά ή απειλητικά για τη ζωή καρδιαγγειακά συμβάντα, όπως καρδιακές προσβολές ή εγκεφαλικό επεισόδιο, δεν είναι πιο συνηθισμένα σε γυναίκες που λαμβάνουν αναστολείς αρωματάσης από αυτές που δεν το κάνουν.

Μια μελέτη του 2018 στοΕφημερίδα της Κλινικής Ογκολογίαςσημείωσε επίσης ότι ο κίνδυνος διαβήτη ήταν 240% μεγαλύτερος στις γυναίκες με αναστολείς αρωματάσης από ό, τι στον γενικό πληθυσμό. Αν και ο κίνδυνος ήταν πολύ χαμηλότερος με την ταμοξιφαίνη, οι αναστολείς της αρωματάσης δεν ενέχουν τον κίνδυνο θρομβοεμβολισμού (θρόμβων αίματος) ή καρκίνου του ενδομητρίου που η ταμοξιφαίνη.

Αλληλεπιδράσεις

Οι αναστολείς της αρωματάσης μπορούν να αλληλεπιδράσουν με ορισμένα φάρμακα. Ορισμένες αλληλεπιδράσεις μπορεί να μειώσουν τη συγκέντρωση του αναστολέα της αρωματάσης στο αίμα και να απαιτήσουν προσαρμογή της δόσης για να αντισταθμιστεί το αποτέλεσμα.

Μεταξύ των συχνά αναφερόμενων αλληλεπιδράσεων με τα ναρκωτικά:

• Το Arimidex δεν πρέπει να λαμβάνεται με φάρμακα που περιέχουν οιστρογόνα, όπως ορμονικά αντισυλληπτικά που περιέχουν αιθινυλοιστραδιόλη ή Premarin (συζευγμένο οιστρογόνο) που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία εξάψεων. Το Tamoxifen μπορεί επίσης να μειώσει τις συγκεντρώσεις του Arimidex και θα πρέπει να αποφεύγεται.
• Το Aromasin μπορεί να αλληλεπιδράσει με ένα ευρύ φάσμα φαρμάκων που χρησιμοποιούν το ίδιο ένζυμο (CYP 3A4) για μεταβολισμό. Αυτά περιλαμβάνουν ορισμένα αντιβιοτικά, αντικαταθλιπτικά, αντιμυκητιασικά, αντιψυχωσικά, καρδιακά φάρμακα και φάρμακα HIV, μεταξύ άλλων, καθώς και του St. John's Συμπληρώματα Wort. Μπορεί να χρειαστεί αύξηση της δόσης έως και 50 mg ημερησίως.
• Το Femara μπορεί να αλληλεπιδράσει με την ταμοξιφαίνη, μειώνοντας τη συγκέντρωση του Femara έως και 38%.

Συμβουλευτείτε τον ογκολόγο σας για τυχόν φάρμακα που παίρνετε, είτε είναι φαρμακευτικά, χωρίς συνταγή, ψυχαγωγικά ή παραδοσιακά για να αποφύγετε αλληλεπιδράσεις με τα ναρκωτικά.

Αντενδείξεις

Οι αναστολείς της αρωματάσης δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε άτομα με γνωστή υπερευαισθησία σε οποιοδήποτε από τα δραστικά ή ανενεργά συστατικά του φαρμάκου. Ωστόσο, μια αλλεργία στα φάρμακα δεν είναι συχνή στους αναστολείς της αρωματάσης, επηρεάζοντας λιγότερους από έναν στους 10.000 χρήστες.

Το Armidex, το Aromasin και το Femara ταξινομούνται ως φάρμακα κατηγορίας Χ της εγκυμοσύνης Χ, πράγμα που σημαίνει ότι μπορούν να προκαλέσουν βλάβη στο έμβρυο και δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται εάν υπάρχει πιθανότητα εγκυμοσύνης. Ως προστατευτικό μέσο, ​​συνιστάται δοκιμή εγκυμοσύνης επτά ημέρες πριν από την έναρξη της θεραπείας εάν η κατάσταση της εμμηνόπαυσης μιας γυναίκας είναι άγνωστη.

Συνεχής έρευνα

Υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι η αρωματάση μπορεί να ωφελήσει κάτι περισσότερο από τις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Ορισμένες μελέτες έδειξαν ότι τα φάρμακα μπορεί να είναι ευεργετικά σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες των οποίων οι ωοθήκες έχουν καταστείλει με αγωνιστές ορμόνης που απελευθερώνουν γοναδοτροπίνη (GnHRa).

Μια μελέτη του 2015 στοNew England Journal of Medicineανέφεραν ότι η χρήση του Aromasin σε γυναίκες σε θεραπεία καταστολής των ωοθηκών ήταν εξίσου αποτελεσματική στην πρόληψη της υποτροπής μετά από πέντε χρόνια με την ταμοξιφαίνη. Παρόμοια αποτελέσματα έχουν παρατηρηθεί με το Arimidex και το Femara.

Ακόμα πιο εντυπωσιακό, ορισμένες κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι αναστολείς της αρωματάσης μπορεί να είναι εξίσου αποτελεσματικοί στην πρόληψη του καρκίνου του μαστού, όπως και στην πρόληψη της επανεμφάνισης του καρκίνου του μαστού.

Σύμφωνα με μια πενταετή μελέτη που περιελάμβανε 3.862 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες σε υψηλό κίνδυνο καρκίνου του μαστού, η καθημερινή χρήση του Arimidex μείωσε τον κίνδυνο καρκίνου κατά 53% με μικρή διαφορά στο ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών σε σύγκριση με ένα εικονικό φάρμακο.

Αν και η FDA δεν έχει ακόμη εγκρίνει αναστολείς αρωματάσης για κανέναν από αυτούς τους σκοπούς, πολλοί πιστεύουν ότι η υποστήριξη της έρευνας θα διευρύνει μια μέρα τις τρέχουσες συστάσεις θεραπείας.