Ο κίνδυνος γενετικών ανωμαλιών από τα ναρκωτικά HIV

Υπήρξαν από καιρό ανησυχίες ότι οι γυναίκες με HIV που λαμβάνουν ορισμένα αντιρετροϊκά φάρμακα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο γενετικών ανωμαλιών. Η έρευνα είναι συχνά αντιφατική και οι ανησυχίες σχετικά με τους πιθανούς κινδύνους μπορεί μερικές φορές να παρακάμπτουν τις αντιλήψεις μας για την πραγματική ασφάλεια ενός φαρμάκου.

Ιστορικό

Το αντιρετροϊκό φάρμακο Sustiva (εφαβιρένζη) υπήρξε από καιρό το επίκεντρο της ανησυχίας, με προηγούμενες οδηγίες θεραπείας να συμβουλεύουν την χρήση του, τουλάχιστον κατά το πρώτο τρίμηνο, λόγω πιθανού κινδύνου τερατογένεσης (γενετικές ανωμαλίες).

Οι συστάσεις έκτοτε έχουν αλλάξει και τώρα επιτρέπουν τη χρήση του Sustiva, αν και ως εναλλακτική λύση σε προτιμώμενους παράγοντες όπως το Descovy (emtricitabine + tenofovir AF), το Prezista (darunavir) και το Isentress (raltegravir).

Οι ίδιοι συναγερμοί ακούστηκαν το 2018 και το 2019 σχετικά με το Tivicay (dolutegravir), ένα αντιρετροϊκό φάρμακο που πιστεύεται ότι συνδέεται με 11 περιπτώσεις ελαττωμάτων του νευρικού σωλήνα στη Ρουάντα και τη Μποτσουάνα.

Σε απάντηση σε αυτές τις πρώτες αναφορές, το Υπουργείο Υγείας και Ανθρωπίνων Υπηρεσιών των ΗΠΑ (DHHS) μετέφερε το Tivicay σε «εναλλακτική κατάσταση», μια απόφαση που έκτοτε έχει ακυρωθεί. Τον Φεβρουάριο του 2021, μετά από εκτεταμένη έρευνα, η Tivicay έλαβε για άλλη μια φορά «προτιμώμενο καθεστώς» για άτομα που προσπαθούν να συλλάβουν.

Αυτές οι προειδοποιήσεις έχουν αφήσει πολλούς ανθρώπους μπερδεμένους ως προς το εάν αυτά τα αντιρετροϊκά ενέχουν πραγματικούς κινδύνους για ένα αγέννητο παιδί και, εάν ναι, πόσο;

Sustiva

Κατά την εκτίμηση του πραγματικού κινδύνου των γενετικών ανωμαλιών που σχετίζονται με τα αντιρετροϊκά, τα περισσότερα από τα τρέχοντα στοιχεία προέρχονται από μελέτες σε ζώα και αρχεία αντιρετροϊκής εγκυμοσύνης.

Στις περισσότερες περιπτώσεις, οι μελέτες σε ζώα ήταν υπεύθυνες για τον ήχο των συναγερμών, οδηγώντας το DHHS και άλλους να λάβουν προληπτικά μέτρα για τη διερεύνηση των ισχυρισμών (μερικές φορές με την πάροδο των ετών) και "έβαλαν τα φρένα" σε ένα φάρμακο μέχρι τότε.

Αυτό συνέβη με τη Sustiva.

Μελέτες σε ζώα

Οι ανησυχίες σχετικά με την τερατογένεση που προκαλείται από το Sustiva πρωτοεμφανίστηκαν το 1998 όταν τρεις από τους 20 πιθήκους cynomolgus που εκτέθηκαν στο φάρμακο είχαν μωρά με ρωγμές στο στόμα και ελαττώματα του νευρικού σωλήνα. Αυτό που έκανε τα ευρήματα ήταν ότι η σχετική συγκέντρωση φαρμάκου ήταν μόνο 1,3 φορές υψηλότερη από εκείνη που χρησιμοποιείται στους ανθρώπους.

Άλλες μελέτες ανέφεραν ότι οι αρουραίοι που εκτέθηκαν σε Sustiva εμφάνισαν επαναρρόφηση εμβρύου, ένα φαινόμενο στο οποίο τα έμβρυα που πέθαναν κατά τη διάρκεια της κύησης απορροφήθηκαν εκ νέου από τα υπόλοιπα αδέλφια.

Παρά την εγκυρότητα αυτών των μελετών, τα ευρήματα συνολικά δεν ήταν συνεπή, με ορισμένες έρευνες να μην βρίσκουν σχέση μεταξύ του Sustiva και των γενετικών ανωμαλιών σε ποντίκια και κουνέλια.

Επιδημιολογική Έρευνα

Όσο εντυπωσιακά ήταν τα ευρήματα, το ίδιο παρατηρήθηκε και στους ανθρώπους. Παρόλο που μια πρώιμη ανασκόπηση του αντιρετροϊκού μητρώου εγκυμοσύνης (APR) εντόπισε γενετικές ανωμαλίες σε 27 από 1.142 παιδιά που εκτέθηκαν σε Sustiva κατά το πρώτο τρίμηνο, η χαμηλή συχνότητα εμφάνισης ελαττωμάτων του νευρικού σωλήνα - οι κυρίαρχοι τύποι παρατηρούνται σε μελέτες σε ζώα - προκαλεί αμφιβολίες ως προς το φάρμακο ενέχει πραγματικά κινδύνους για τα ανθρώπινα έμβρυα.

Σύμφωνα με τα στοιχεία APR από το 1989 έως το 2020, το ποσοστό γενετικών ανωμαλιών σε παιδιά που εκτέθηκαν σε Sustiva κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης δεν ήταν διαφορετικό από αυτό των παιδιών στο γενικό πληθυσμό των ΗΠΑ.

Μια μεταγενέστερη ανάλυση σε χώρες χαμηλού έως μεσαίου εισοδήματος έδωσε παρόμοια αποτελέσματα, όπου 44 γενετικές ανωμαλίες σημειώθηκαν μεταξύ 2.026 παιδιών που εκτέθηκαν σε Sustiva κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Παρόμοια έρευνα από τη Γαλλία έδειξε τα ευρήματα με μόνο 372 γενετικές ανωμαλίες από 13.124 ζωντανές γεννήσεις, καμία από τις οποίες δεν αφορούσε τα ελαττώματα του νευρικού σωλήνα που παρατηρήθηκαν σε ζώα.

Παρόλα αυτά, η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) συνεχίζει να συμβουλεύει τις γυναίκες να αποφεύγουν την εγκυμοσύνη ενώ παίρνουν το Sustiva και να συμβουλεύουν τους παρόχους υγείας τους να αποφεύγουν το φάρμακο κατά το πρώτο τρίμηνο.

Τιβίκα

Σε αντίθεση με το Sustiva, οι περισσότερες από τις ανησυχίες σχετικά με το Tivicay και τον κίνδυνο γενετικών ανωμαλιών προκλήθηκαν από μεμονωμένες αναφορές τερατογένεσης στην Αφρική.

Στην Μποτσουάνα, ακούστηκαν κουδούνια συναγερμού όταν μια μελέτη του 2019 που χρηματοδοτήθηκε από τα Εθνικά Ινστιτούτα αποκάλυψε ότι το ποσοστό των ελαττωμάτων των νευρικών σωλήνων ήταν υψηλότερο στις γυναίκες που έλαβαν Tivicay σε σύγκριση με οποιοδήποτε άλλο αντιρετροϊκό φάρμακο (0,3% έως 0,1%).

Ωστόσο, όταν το πεδίο της έρευνας επεκτάθηκε, η ίδια ομάδα ερευνητών διαπίστωσε ότι το 0,19% των παιδιών που εκτέθηκαν σε Tivicay κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είχαν ελαττώματα νευρικού σωλήνα σε σύγκριση με 0,2% με όλα τα άλλα αντιρετροϊκά - μια στατιστικά ασήμαντη διαφορά.

Θεωρήθηκε ότι ο πρωταρχικός παράγοντας που οδήγησε στη συχνότητα εμφάνισης ελαττωμάτων του νευρικού σωλήνα σε αυτόν τον πληθυσμό παιδιών της Αφρικής δεν ήταν αντιρετροϊκά αλλά εκτεταμένη ανεπάρκεια φυλλικού οξέος.

Στις Ηνωμένες Πολιτείες και σε άλλες ανεπτυγμένες χώρες, συνιστάται η συμπλήρωση φυλλικού οξέος για τη μείωση του κινδύνου ελαττωμάτων του νευρικού σωλήνα, όπως η spina bifida και η ανενφαλία. Το ίδιο λείπει σε αφρικανικές χώρες όπως η Μποτσουάνα.

Με βάση τα ενημερωμένα δεδομένα από το APR (στα οποία το ποσοστό γενετικών ανωμαλιών από την προγεννητική έκθεση στο Tivicay δεν ήταν διαφορετικό από τον γενικό πληθυσμό), το DHHS επανέφερε το Tivicay ως προτιμώμενο παράγοντα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μαζί με πέντε άλλους παράγοντες φαρμάκων.

Άλλα αντιρετροϊκά

Το 2014, ερευνητές από τη γαλλική περιγεννητική κοόρτη δημοσίευσαν μια μελέτη που εξέτασε τον αριθμό των γενετικών ανωμαλιών που παρατηρήθηκαν σε παιδιά που εκτέθηκαν σε μια ποικιλία αντιρετροϊκών φαρμάκων κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Η πολυεθνική μελέτη περιελάμβανε συνολικά 13.124 παιδιά που γεννήθηκαν από γυναίκες με HIV από το 1986.

Ενώ η αύξηση των γενετικών ανωμαλιών συσχετίστηκε με ορισμένα αντιρετροϊκά φάρμακα, όπως το Crixivan (ινδιναβίρη) - ένα φάρμακο που δεν χρησιμοποιείται πλέον στις Ηνωμένες Πολιτείες - το ποσοστό δεν ήταν ακόμη διαφορετικό από αυτό του γενικού πληθυσμού. Επιπλέον, δεν βρέθηκε κανένα συγκεκριμένο πρότυπο για τον τύπο ή τη σοβαρότητα των γενετικών ανωμαλιών.

Αυτό δεν σημαίνει ότι τα φάρμακα δεν ενέχουν κινδύνους. Οι Γάλλοι ερευνητές σημείωσαν μια διπλάσια αύξηση των καρδιακών ανωμαλιών σε μωρά που εκτέθηκαν σε ζιδοβουδίνη (AZT). Οι περισσότεροι αφορούσαν ένα κοιλιακό διαφραγματικό ελάττωμα, ένα συγγενές συγγενές ελάττωμα στο οποίο αναπτύσσεται μια τρύπα μεταξύ των δύο κάτω θαλάμων της καρδιάς.

Έρευνα από τη Σχολή Δημόσιας Υγείας του Χάρβαρντ που δημοσιεύθηκε το 2014, επιβεβαίωσε πολλά από τα γαλλικά ευρήματα. Ωστόσο, μεταξύ 2.580 παιδιών που εκτέθηκαν σε αντιρετροϊκά κατά το πρώτο τρίμηνο, καμία κατηγορία φαρμάκων δεν συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο γενετικών ανωμαλιών σε σύγκριση με αυτό που παρατηρήθηκε στο ευρύ κοινό.

Οι ερευνητές του Χάρβαρντ σημείωσαν αυξημένο κίνδυνο για δερματικές και μυοσκελετικές διαταραχές σε παιδιά που εκτέθηκαν σε ενισχυμένο με ριτοναβίρη Reyataz (atazanavir) κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου. Ενώ προτάθηκε περαιτέρω έρευνα, οι επιστήμονες κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι ο συνολικός κίνδυνος ήταν χαμηλός.

Μια λέξη από το Verywell

Εάν είστε έγκυος ή σκοπεύετε να μείνετε έγκυος, είναι σημαντικό να μιλήσετε με το γιατρό σας σχετικά με τα οφέλη και τους κινδύνους οποιουδήποτε αντιρετροϊκού φαρμάκου για να κάνετε μια ενημερωμένη επιλογή.

Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό επειδή έχουν εγκριθεί πολλά νέα φάρμακα από το 2018, συμπεριλαμβανομένων των Biktarvy (bictegravir + emtricitabine + tenofovir AF), Cabenuva (cabotegravir + rilpivirine ενέσιμο), Pifeltro (doravirine), Rukobia (fostemsavir) και Trogarzo (ibal -ουαϊκ. Για αυτούς τους παράγοντες, παραμένουν ανεπαρκή στοιχεία για την αξιολόγηση της ασφάλειάς τους κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι ο θηλασμός είναιδενσυνιστάται για κάθε μητέρα με HIV ανεξάρτητα από αντιρετροϊκή. Δεδομένης της διαθεσιμότητας εξαιρετικά θρεπτικών παρασκευασμάτων για μωρά, οι υγειονομικές αρχές στις Ηνωμένες Πολιτείες συμβουλεύουν το θηλασμό να μειώσει περαιτέρω τον κίνδυνο μετάδοσης HIV από μητέρα σε παιδιά.