Ο ιός ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) είναι ένας ρετροϊός του οποίου τα γονίδια κωδικοποιούνται με ριβονουκλεϊκό οξύ (RNA) αντί του δεοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA).
Ένας ρετροϊός διαφέρει από έναν παραδοσιακό ιό με τον τρόπο που μολύνει, αναπαράγει και προκαλεί ασθένειες.
Ο HIV είναι ένας από τους δύο ανθρώπινους ρετροϊούς της κατηγορίας του, ο άλλος από τους οποίους είναι ο ανθρώπινος Τ-λεμφοτροπικός ιός (HTLV).
Thana Prasongsin / Getty Images
Τι είναι ένας ρετροϊός;
Οι HIV και HTLV ταξινομούνται ως ιοί RNA της ομάδας IV της οικογένειαςRetroviridae.Δουλεύουν εισάγοντας το γενετικό τους υλικό σε ένα κύτταρο και στη συνέχεια αλλάζοντας τη γενετική δομή και τη λειτουργία του για να αναπαραχθεί.
Ο HIV ταξινομείται περαιτέρω ως φακοϊός, ένας τύπος ρετροϊού που συνδέεται με μια συγκεκριμένη πρωτεΐνη που ονομάζεται CD4.
Retroviridaeιοί μπορούνμολύνουν θηλαστικά (συμπεριλαμβανομένων ανθρώπων) και πουλιά και είναι γνωστό ότι προκαλούν διαταραχές ανοσοανεπάρκειας καθώς και όγκους.
Το καθοριστικό χαρακτηριστικό τους είναι ένα ένζυμο που ονομάζεται αντίστροφη μεταγραφάση, το οποίο μεταγράφει το RNA σε DNA.
Στις περισσότερες περιπτώσεις, τα κύτταρα μετατρέπουν το DNA σε RNA έτσι ώστε να μπορεί να μετατραπεί σε διάφορες πρωτεΐνες. Αλλά στους ρετροϊούς, αυτή η διαδικασία συμβαίνει αντίστροφα (εξ ου και το "ρετρό" τμήμα), όπου το ιικό RNA μετατρέπεται σε DNA.
Πώς μολύνει τον ιό HIV
Ο HIV διαφέρει από τον HTLV στο ότι ο τελευταίος είναι ένας deltaretrovirus. Ενώ και οι δύο χαρακτηρίζονται από αντίστροφη μεταγραφή, οι φακοί ιοί αντιγράφονται επιθετικά, ενώ οι deltaretrovirus έχουν ελάχιστη ενεργή αντιγραφή μόλις διαπιστωθεί λοίμωξη.
Προκειμένου ο ιός HIV να μολύνει άλλα κύτταρα στο σώμα, περνάει έναν κύκλο ζωής επτά βημάτων (ή αντιγραφής), με αποτέλεσμα να μετατραπεί ένα κύτταρο ξενιστής σε ένα εργοστάσιο που παράγει HIV. Να τι συμβαίνει:
- Δέσμευση: Μετά την εύρεση και επίθεση σε ένα CD4 κύτταρο, ο HIV προσκολλάται σε μόρια στην επιφάνεια του CD4 κυττάρου.
- Σύντηξη: Μόλις τα κύτταρα συνδεθούν μεταξύ τους, ο ιικός φάκελος του HIV συντήκεται με την μεμβράνη CD4, επιτρέποντας στον HIV να εισέλθει στο κύτταρο CD4.
- Αντίστροφη μεταγραφή: Αφού το κάνει μέσα σε ένα CD4 κύτταρο, ο HIV απελευθερώνει και στη συνέχεια χρησιμοποιεί ένα ένζυμο αντίστροφης μεταγραφάσης για να μετατρέψει το RNA του σε DNA.
- Ολοκλήρωση: Η αντίστροφη μεταγραφή δίνει στον HIV την ευκαιρία να εισέλθει στον πυρήνα του κυττάρου CD4, όπου, όταν μέσα του, απελευθερώνει ένα άλλο ένζυμο που ονομάζεται ιντεγκράση, το οποίο χρησιμοποιεί για να εισάγει το ιικό DNA του στο DNA του κυττάρου ξενιστή.
- Αντιγραφή: Τώρα που ο HIV είναι ενσωματωμένος στο DNA του κυττάρου CD4 του ξενιστή, αρχίζει να χρησιμοποιεί τα μηχανήματα που βρίσκονται ήδη στο εσωτερικό του κυττάρου CD4 για να δημιουργήσει μεγάλες αλυσίδες πρωτεϊνών, οι οποίες είναι τα δομικά στοιχεία για περισσότερο HIV.
- Συναρμολόγηση: Τώρα, οι νέες πρωτεΐνες HIV RNA και HIV που παράγονται από το CD4 κύτταρο ξενιστή μετακινούνται στην επιφάνεια του κυττάρου και σχηματίζουν ανώριμο (μη μολυσματικό) HIV.
- Budding: Αυτός ο ανώριμος ιός HIV - ο οποίος δεν είναι σε θέση να μολύνει άλλο CD4 κύτταρο - στη συνέχεια εξαναγκάζεται να βγει από το CD4 ξενιστή. Εκεί, απελευθερώνει ένα άλλο ένζυμο HIV που ονομάζεται πρωτεάση, το οποίο διαλύει τις μεγάλες πρωτεϊνικές αλυσίδες στον ανώριμο ιό. Με αυτόν τον τρόπο, δημιουργεί τον ώριμο - και τώρα μολυσματικό - ιό, ο οποίος τώρα είναι έτοιμος να μολύνει άλλα CD4 κύτταρα.
Στόχοι για θεραπεία
Με την κατανόηση των μηχανισμών αναπαραγωγής που περιγράφονται παραπάνω, οι επιστήμονες μπορούν να στοχεύσουν και να μπλοκάρουν ορισμένα στάδια του κύκλου ζωής του HIV.
Διασπώντας την ικανότητά του να αντιγράφεται, ο πληθυσμός του ιού μπορεί να κατασταλεί σε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα, που είναι ο στόχος των αντιρετροϊκών φαρμάκων για τον ιό HIV.
Επί του παρόντος, υπάρχουν εννέα διαφορετικές κατηγορίες αντιρετροϊκών φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του HIV, ομαδοποιημένες κατά το στάδιο του κύκλου ζωής που αποκλείουν:
Αναστολέας εισόδου / προσάρτησης
Τι κάνουν: Συνδέστε μια πρωτεΐνη στην εξωτερική επιφάνεια του HIV, εμποδίζοντας τον HIV να εισέλθει σε κύτταρα CD4.
Φάρμακα σε αυτήν την τάξη: Fostemsavir
Αναστολέας μετά την προσάρτηση
Τι κάνουν: Αποκλείστε τους υποδοχείς CD4 στην επιφάνεια ορισμένων ανοσοκυττάρων που ο HIV χρειάζεται να εισέλθει στα κύτταρα.
Φάρμακα σε αυτήν την τάξη: Ibalizumab-uiyk
Αναστολέας σύντηξης
Τι κάνουν: Αποτρέψτε το HIV να εισέλθει στα κύτταρα CD4 του ανοσοποιητικού συστήματος.
Φάρμακα σε αυτήν την τάξη: Enfuvirtide
Ανταγωνιστές CCR5
Τι κάνουν: Αποκλείστε τους πυρήνες CCR5 στην επιφάνεια ορισμένων ανοσοκυττάρων που ο HIV χρειάζεται να εισέλθει στα κύτταρα.
Φάρμακα σε αυτήν την τάξη: Maraviroc
Αναστολείς αντίστροφης μεταγραφάσης νουκλεοσιδίων (NRTIs)
Τι κάνουν: Αποκλεισμός της αντίστροφης μεταγραφάσης, ένα ένζυμο που πρέπει να δημιουργήσει αντίγραφα του HIV.
Φάρμακα σε αυτήν την κατηγορία: αβακαβίρη, emtricitabine, lamivudine, tenofovir disoproxil fumarate, zidovudine
Αναστολείς αντίστροφης μεταγραφάσης μη νουκλεοσιδίων (NNRTIs)
Τι κάνουν: Συνδέστε και μετατρέψτε αργότερα την αντίστροφη μεταγραφάση, ένα ένζυμο που πρέπει να δημιουργήσει αντίγραφα του HIV.
Φάρμακα σε αυτήν την κατηγορία: Ντοραβιρίνη, εφαβιρένζη, ετραβιρίνη, νεβιραπίνη, ριλπιβιρίνη
Αναστολείς πρωτεάσης (PIs)
Τι κάνουν: Αποκλείστε την πρωτεάση του HIV, ένα ένζυμο που πρέπει να δημιουργήσει αντίγραφα του HIV.
Φάρμακα σε αυτήν την τάξη: Atazanavir, darunavir, fosamprenavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir
Integrase Strand Transfer Inhibitor (INSTIs)
Τι κάνουν: Αποκλεισμός της ιντεγκράσης του HIV, ένα ένζυμο που πρέπει να δημιουργήσει αντίγραφα του HIV.
Φάρμακα σε αυτήν την κατηγορία: Cabotegravir, dolutegravir, raltegravir
Φαρμακοκινητικοί ενισχυτές ("ενισχυτές")
Τι κάνουν: Χρησιμοποιούνται στη θεραπεία HIV για να αυξήσουν την αποτελεσματικότητα ενός φαρμάκου HIV που περιλαμβάνεται σε ένα σχήμα HIV.
Φάρμακα σε αυτήν την τάξη: Cobicistat
Γιατί δεν υπάρχει ένα αντιρετροϊκό φάρμακο που μπορεί να τα κάνει όλα;
Λόγω της υψηλής γενετικής μεταβλητότητας στον HIV, απαιτείται συνδυασμένη αντιρετροϊκή θεραπεία για τον αποκλεισμό διαφορετικών σταδίων του κύκλου ζωής και τη διασφάλιση διαρκούς καταστολής. Μέχρι σήμερα, κανένα μεμονωμένο αντιρετροϊκό φάρμακο δεν μπορεί να το κάνει αυτό.
Προκλήσεις και στόχοι
Οι φακοί ιούς αντιγράφονται επιθετικά - με χρόνο διπλασιασμού 0,65 ημερών κατά τη διάρκεια οξείας λοίμωξης - αλλά αυτή η διαδικασία αντιγραφής είναι επιρρεπής σε λάθη. Αυτό μεταφράζεται σε υψηλό ποσοστό μετάλλαξης, κατά τη διάρκεια του οποίου πολλαπλές παραλλαγές HIV μπορούν να αναπτυχθούν σε ένα άτομο εντός μίας ημέρας.
Πολλές από αυτές τις παραλλαγές δεν είναι βιώσιμες και δεν μπορούν να επιβιώσουν. Άλλοι είναι βιώσιμοι και θέτουν προκλήσεις στη θεραπεία και την ανάπτυξη εμβολίων.
ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΚΑΤΑ ΤΩΝ ΝΑΡΚΩΤΙΚΩΝ
Μία σημαντική πρόκληση για την αποτελεσματική θεραπεία του HIV είναι η ικανότητα του ιού να μεταλλαχθεί και να αναπαραχθεί ενώ ένα άτομο παίρνει αντιρετροϊκά φάρμακα.
Αυτό ονομάζεται αντοχή στα φάρμακα HIV (HIVDR) και μπορεί να θέσει σε κίνδυνο την αποτελεσματικότητα των τρεχουσών θεραπευτικών επιλογών και του στόχου της μείωσης της επίπτωσης, της θνησιμότητας και της νοσηρότητας του HIV.
Άγρια τύπου HIV
Η αντοχή στα ναρκωτικά από τον ιό HIV μπορεί να αναπτυχθεί ως αποτέλεσμα κάτι που είναι γνωστό ως "άγριου τύπου" HIV, το οποίο είναι η κυρίαρχη παραλλαγή εντός της μη θεραπευμένης ιικής δεξαμενής, χάρη στο γεγονός ότι μπορεί να επιβιώσει όταν άλλες παραλλαγές δεν μπορούν.
Ο ιικός πληθυσμός μπορεί να αρχίσει να μετατοπίζεται μόνο όταν ένα άτομο αρχίσει να παίρνει αντιρετροϊκά φάρμακα.
Επειδή ο μη θεραπευόμενος HIV αντιγράφεται τόσο γρήγορα, και συχνά περιλαμβάνει μεταλλάξεις, είναι πιθανό να σχηματιστεί μια μετάλλαξη που μπορεί να μολύνει κύτταρα ξενιστές και να επιβιώσει - ακόμη και αν το άτομο παίρνει αντιρετροϊκά φάρμακα.
Είναι επίσης πιθανό ότι η ανθεκτική στα φάρμακα μετάλλαξη γίνεται η κυρίαρχη παραλλαγή και πολλαπλασιάζεται. Επιπλέον, η αντίσταση μπορεί να αναπτυχθεί ως αποτέλεσμα της κακής τήρησης της θεραπείας, οδηγώντας σε πολλαπλή αντοχή στα φάρμακα και αποτυχία της θεραπείας.
Μερικές φορές, όταν οι άνθρωποι μολύνονται πρόσφατα με τον ιό HIV, κληρονομούν ένα ανθεκτικό στέλεχος του ιού από το άτομο που τους μολύνει - κάτι που ονομάζεται μεταδιδόμενη αντίσταση. Είναι ακόμη πιθανό για κάποιον που έχει προσβληθεί πρόσφατα να κληρονομήσει βαθιά αντοχή σε πολλά φάρμακα σε πολλές κατηγορίες φαρμάκων για τον ιό HIV.
Οι νεότερες θεραπείες για τον HIV προσφέρουν περισσότερη προστασία ενάντια στις μεταλλάξεις
Όπου ορισμένα παλαιότερα φάρμακα HIV, όπως το Viramune (nevirapine) και το Sustiva (efavirenz), μπορούν να αναπτύξουν αντοχή στον ιό HIV με μία μόνο μετάλλαξη, τα νεότερα φάρμακα απαιτούν πολλές μεταλλάξεις πριν εμφανιστεί η αποτυχία.
Ανάπτυξη εμβολίων
Ένα από τα πιο σημαντικά εμπόδια στη δημιουργία ενός ευρέως αποτελεσματικού εμβολίου για τον ιό HIV είναι η γενετική ποικιλομορφία και μεταβλητότητα του ίδιου του ιού. Αντί να είναι σε θέση να επικεντρωθούν σε ένα μόνο στέλεχος του HIV, οι ερευνητές πρέπει να λάβουν υπόψη το γεγονός ότι επαναλαμβάνεται τόσο γρήγορα.
Κύκλος αναπαραγωγής HIV
Ο κύκλος αναπαραγωγής του HIV διαρκεί λίγο περισσότερο από 24 ώρες.
Και ενώ η διαδικασία αναπαραγωγής είναι γρήγορη, δεν είναι η πιο ακριβής - παράγοντας πολλά μεταλλαγμένα αντίγραφα κάθε φορά, τα οποία στη συνέχεια συνδυάζονται για να σχηματίσουν νέα στελέχη καθώς ο ιός μεταδίδεται μεταξύ διαφορετικών ανθρώπων.
Για παράδειγμα, στο HIV-1 (ένα μόνο στέλεχος του HIV), υπάρχουν 13 διαφορετικοί υπότυποι και υποτύποι που συνδέονται γεωγραφικά, με διακύμανση 15% έως 20% στους υποτύπους και διακύμανση έως και 35% μεταξύ των υποτύπων.
Όχι μόνο αυτό αποτελεί πρόκληση για τη δημιουργία εμβολίου, αλλά και επειδή ορισμένα από τα μεταλλαγμένα στελέχη είναι ανθεκτικά στην ART, πράγμα που σημαίνει ότι ορισμένοι άνθρωποι έχουν πιο επιθετικές μεταλλάξεις του ιού.
Μια άλλη πρόκληση στην ανάπτυξη ενός εμβολίου είναι κάτι που ονομάζεται λανθάνουσες δεξαμενές, οι οποίες δημιουργούνται κατά τη διάρκεια του πρώτου σταδίου της μόλυνσης από τον ιό HIV και μπορούν αποτελεσματικά να «κρύψουν» τον ιό από την ανίχνευση του ανοσοποιητικού συστήματος, καθώς και τις επιπτώσεις της ART.
Αυτό σημαίνει ότι εάν η θεραπεία σταματήσει ποτέ, ένα μολυσμένο με λανθάνουσα κατάσταση κύτταρο μπορεί να επανενεργοποιηθεί, αναγκάζοντας το κύτταρο να αρχίσει να παράγει ξανά HIV.
Ενώ το ART μπορεί να καταστέλλει τα επίπεδα του HIV, δεν μπορεί να εξαλείψει τα λανθάνοντα ταμιευτήρια HIV - πράγμα που σημαίνει ότι το ART δεν μπορεί να θεραπεύσει τη μόλυνση από τον HIV.
Προκλήσεις των λανθάνουσας δεξαμενής HIV
Μέχρι να μπορέσουν οι επιστήμονες να «καθαρίσουν» λανθάνουσες δεξαμενές HIV, είναι απίθανο οποιοδήποτε εμβόλιο ή θεραπευτική προσέγγιση να εξαλείψει πλήρως τον ιό.
Υπάρχει επίσης η πρόκληση της ανοσολογικής εξάντλησης που έρχεται με μια μακροχρόνια λοίμωξη HIV. Αυτή είναι η σταδιακή απώλεια της ικανότητας του ανοσοποιητικού συστήματος να αναγνωρίζει τον ιό και να ξεκινά την κατάλληλη απόκριση.
Οποιοσδήποτε τύπος εμβολίου HIV, θεραπεία AIDS ή άλλη θεραπεία πρέπει να δημιουργηθεί λαμβάνοντας υπόψη την ανοσολογική εξάντληση, βρίσκοντας τρόπους αντιμετώπισης και αντιστάθμισης των μειωμένων δυνατοτήτων του ανοσοποιητικού συστήματος ενός ατόμου με την πάροδο του χρόνου.
Πρόοδος στην έρευνα για τα εμβόλια HIV
Ωστόσο, υπήρξαν κάποιες πρόοδοι στην έρευνα εμβολίων, συμπεριλαμβανομένης μιας πειραματικής στρατηγικής που ονομάζεται «kick-and-kill». Ελπίζεται ότι ο συνδυασμός ενός παράγοντα αναστροφής καθυστέρησης με ένα εμβόλιο (ή άλλων αποστειρωτικών παραγόντων) μπορεί να επιτύχει με μια θεραπευτική, πειραματική στρατηγική γνωστή ως "kick-and-kill" (γνωστός και ως "σοκ-και-σκοτώστε").
Ουσιαστικά, είναι μια διαδικασία δύο βημάτων:
- Πρώτον, φάρμακα που ονομάζονται παράγοντες αντιστροφής της καθυστέρησης χρησιμοποιούνται για την επανενεργοποίηση του λανθάνοντος ιού HIV που κρύβεται στα ανοσοκύτταρα (το τμήμα «λάκτισμα» ή «σοκ»).
- Στη συνέχεια, μόλις τα ανοσοκύτταρα επανενεργοποιηθούν, το ανοσοποιητικό σύστημα του σώματος - ή φάρμακα κατά του HIV - μπορεί να στοχεύσει και να σκοτώσει τα επανενεργοποιημένα κύτταρα.
Δυστυχώς, μόνοι οι παράγοντες αναστροφής της καθυστέρησης δεν μπορούν να μειώσουν το μέγεθος των ιικών δεξαμενών.
Επιπλέον, μερικά από τα πιο πολλά υποσχόμενα μοντέλα εμβολίων μέχρι σήμερα περιλαμβάνουν ευρέως εξουδετερωτικά αντισώματα (bNAbs) - έναν σπάνιο τύπο αντισώματος που μπορεί να στοχεύσει την πλειονότητα των παραλλαγών HIV.
Τα BNAbs ανακαλύφθηκαν για πρώτη φορά σε αρκετούς ελεγκτές της ελίτ του HIV - άτομα που φαίνεται να έχουν την ικανότητα να καταστέλλουν τον ιικό πολλαπλασιασμό χωρίς ART και δεν εμφανίζουν ενδείξεις εξέλιξης της νόσου. Μερικά από αυτά τα εξειδικευμένα αντισώματα, όπως το VRC01, είναι σε θέση να εξουδετερώσουν περισσότερο από το 95% των παραλλαγών HIV.
Επί του παρόντος, οι ερευνητές εμβολίων προσπαθούν να διεγείρουν την παραγωγή bNAbs.
Μια μελέτη του 2019 που περιλαμβάνει πιθήκους δείχνει υπόσχεση. Αφού έλαβε ένα μόνο εμβόλιο για τον ιό HIV, έξι από τους 12 πιθήκους στη δοκιμή ανέπτυξαν αντισώματα που καθυστέρησαν σημαντικά τη μόλυνση και - σε δύο περιπτώσεις - το εμπόδισαν ακόμη και.
Αυτή η προσέγγιση βρίσκεται ακόμα στα αρχικά στάδια των ανθρώπινων δοκιμών, αν και τον Μάρτιο του 2020, ανακοινώθηκε ότι για πρώτη φορά, οι επιστήμονες κατάφεραν να επινοήσουν ένα εμβόλιο που προκάλεσε τα ανθρώπινα κύτταρα στη δημιουργία bNAbs.
Πρόκειται για μια αξιοσημείωτη εξέλιξη, μετά από χρόνια προηγούμενων μελετών, οι οποίες, μέχρι αυτό το σημείο, έχουν παραμορφωθεί από την έλλειψη ισχυρής ή συγκεκριμένης απόκρισης bNAb.
Διανύσματα HIV στη γονιδιακή θεραπεία
Το αδρανοποιημένο HIV διερευνάται τώρα ως πιθανό σύστημα παράδοσης για τη θεραπεία άλλων ασθενειών - όπως:
- Λευχαιμία
- Σοβαρή συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια (SCID)
- Μεταχρωματική λευκοδυστροφία
Μετατρέποντας τον HIV σε μη μολυσματικό «φορέα», οι επιστήμονες πιστεύουν ότι μπορούν να χρησιμοποιήσουν τον ιό για να μεταδώσουν γενετική κωδικοποίηση στα κύτταρα που μολύνουν κατά προτίμηση τον ιό HIV.
Μια λέξη από το Verywell
Με την καλύτερη κατανόηση του τρόπου λειτουργίας των ρετροϊών, οι επιστήμονες μπόρεσαν να αναπτύξουν νέα φάρμακα.
Αλλά παρόλο που υπάρχουν τώρα επιλογές θεραπείας που δεν υπήρχαν στο παρελθόν, η καλύτερη πιθανότητα ενός ατόμου να ζήσει μια μακρά, υγιή ζωή με τον ιό HIV καταλήγει να διαγνωστεί το συντομότερο δυνατό, μέσω τακτικών εξετάσεων.
Μια έγκαιρη διάγνωση σημαίνει πρόωρη πρόσβαση στη θεραπεία - για να μην αναφέρουμε τη μείωση της ασθένειας που σχετίζεται με τον HIV και την αύξηση του προσδόκιμου ζωής.
