Πότε έγινε το HAART ART;

Η αντιρετροϊκή θεραπεία χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του HIV και αποτελείται από έναν συνδυασμό φαρμάκων που εμποδίζουν διαφορετικά στάδια στον κύκλο αναπαραγωγής του ιού. Με αυτόν τον τρόπο, ο ιός μπορεί να κατασταλεί σε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα όπου μπορεί να προκαλέσει μικρή ζημιά στο σώμα.

Η αποτελεσματικότητα της συνδυασμένης αντιρετροϊκής θεραπείας αναφέρθηκε για πρώτη φορά από ερευνητές το 1996 στο Διεθνές Συνέδριο του AIDS στο Βανκούβερ, ο οποίος ονομάστηκε η προσέγγιση HAART (εξαιρετικά δραστική αντιρετροϊκή θεραπεία).

Σήμερα, ο όρος HAART χρησιμοποιείται λιγότερο συχνά και έχει αντικατασταθεί σε μεγάλο βαθμό στην ιατρική βιβλιογραφία από την απλοποιημένη ART (αντιρετροϊκή θεραπεία). Η αλλαγή στην ορολογία είναι κάτι περισσότερο από μια σημασιολογία. Αντικατοπτρίζει μια μετατόπιση στους στόχους και τα οφέλη της θεραπείας HIV και ένα βήμα μακριά από αυτό που υπονοούσε ιστορικά το HAART.

Πριν το ΧΑΑΡΤ

Όταν τα πρώτα κρούσματα HIV εντοπίστηκαν στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1982, οι επιστήμονες έσπευσαν να βρουν τρόπους για τη θεραπεία ενός ιού που δεν είχε προηγούμενο στη σύγχρονη ιατρική.

Θα χρειαστούν πέντε χρόνια πριν εγκριθεί το πρώτο αντιρετροϊκό φάρμακο, που ονομάζεται AZT (zidovudine) από την Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) τον Μάρτιο του 1987. Παρέσχε στο κοινό την πρώτη διαβεβαίωση ότι η ασθένεια, σε μεγάλο βαθμό θεωρήθηκε θανατική ποινή, μπορεί μια μέρα να ελεγχθεί.

Παρά την πρόωρη ανακάλυψη, η AZT προσέφερε μόνο μέτρια οφέλη, αυξάνοντας τους χρόνους επιβίωσης κατά μέσο όρο 24 μήνες.

Η ταχεία ανάπτυξη της αντίστασης στα φάρμακα κατέστησε το φάρμακο όλο και περισσότερο χρήση, ενώ οι τοξικές επιδράσεις του φαρμάκου άφησαν συχνά τους χρήστες με σοβαρή αναιμία, ηπατικά προβλήματα και άλλες απαράδεκτες επιπλοκές.

Μέχρι το 1988, τρία άλλα φάρμακα εγκρίθηκαν γρήγορα - Hivid (ddC, zalcitabine), Videx (ddI, didanosine) και Zerit (d4T, stavudine) - και χρησιμοποιήθηκαν σε συνδυαστικές θεραπείες σε μια προσπάθεια να επεκταθεί περαιτέρω το προσδόκιμο ζωής. Και, ενώ σίγουρα βοήθησαν, αποδείχθηκαν ακόμη πιο τοξικά από το AZT και απαιτούσαν πολύπλοκα προγράμματα δοσολογίας, συχνά με πολλαπλές δόσεις που λαμβάνονται όλη την ημέρα και τη νύχτα.

Αυτό που οι ερευνητές άρχισαν γρήγορα να συνειδητοποιούν είναι ότι αυτά τα φάρμακα - και τα επόμενα όπως το Viramune (nevirapine) και το Epivir (3TC, lamivudine) - απέτυχαν να επιτύχουν ανθεκτικό έλεγχο, επειδή όλοι είχαν παρόμοιοι μηχανισμούς δράσης και μπλόκαραν μόνο ένα από τα επτά στάδια του κύκλος αναπαραγωγής του ιού.

Προτάθηκε ότι με τη στόχευση άλλων σταδίων, ο ιός θα είχε πολύ λιγότερες ευκαιρίες να αναπαραχθεί και θα μπορούσε ενδεχομένως να ελεγχθεί πλήρως. Η υπόσχεση αυτή άρχισε να υλοποιείται το 1995 με την εισαγωγή μιας νέας κατηγορίας αντιρετροϊκών φαρμάκων γνωστών ως αναστολέων πρωτεάσης (PIs).

Έλευση του ΧΑΡΤ

Το 1995, η FDA ενέκρινε τον πρώτο αναστολέα πρωτεάσης που ονομάζεται Invirase (saquinavir). Σε αντίθεση με άλλα αντιρετροϊκά της εποχής, τα οποία εμπόδισαν την ικανότητα του ιού να «πειραχτεί» γενετικά μηχανήματα ενός κυττάρου και να το μετατρέψει σε εργοστάσιο παραγωγής HIV, PIs εμπόδισε την ικανότητα του ιού να συγκεντρώσει νέα αντίγραφα του από δομικές πρωτεΐνες.

Αυτή η προσέγγιση των δύο αποδείχθηκε η καμπή στην αυξανόμενη πανδημία.

Αναφέρθηκε στο συνέδριο του 1996 στο Βανκούβερ ότι η στρατηγική χρήση τριών φαρμάκων από καθεμία από τις δύο τάξεις ήταν σε θέση να επιτύχει και να διατηρήσει ένα μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο, θέτοντας αποτελεσματικά την ασθένεια σε ύφεση.

Η νέα προσέγγιση ονομάστηκε γρήγορα HAART και εφαρμόστηκε αμέσως ως πρότυπο φροντίδας. Εντός τριών σύντομων ετών, οι θάνατοι από τον ιό HIV στις Ηνωμένες Πολιτείες και την Ευρώπη μειώθηκαν κατά περισσότερο από 50% - η πρώτη τέτοια ύφεση από την αρχή της πανδημίας.

Ακόμα κι έτσι, το HAART δεν ήταν καθόλου τέλειο, και το μέσο προσδόκιμο ζωής, ενώ βελτιώθηκε σημαντικά, ήταν ακόμη μικρότερο από αυτό του γενικού πληθυσμού. Μέχρι το τέλος του αιώνα, ένας 20χρονος αντιρετροϊκός τρόπος θεραπείας θα μπορούσε ενδεχομένως να ζήσει στις αρχές της δεκαετίας του '50.

Σε αυτό το πλαίσιο το "εξαιρετικά αποτελεσματικό" ήταν τόσο ενδεικτικό των περιορισμών του HAART όσο και των οφελών του.

Πέρα από το ΧΑΡΤ

Μέχρι το 2000, οι περιορισμοί των διαθέσιμων αντιρετροϊκών φαρμάκων έγιναν αμέσως σαφείς. Παρά την ικανότητά τους να επιτύχουν καταστολή του ιού, θα μπορούσαν να είναι εξαιρετικά δύσκολο για τον χρήστη για διάφορους λόγους:

• Οι αναστολείς πρωτεάσης του χρόνου συσχετίστηκαν με δυνητικά σοβαρές μεταβολικές επιδράσεις, όπως η λιποδυστροφία (η μερικές φορές παραμορφωτική ανακατανομή του σωματικού λίπους), η αντίσταση στην ινσουλίνη και οι καρδιακές αρρυθμίες.
• Τα AZT, Zerit και άλλα φάρμακα που ταξινομούνται ως αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης νουκλεοσιδίων (NRTIs) θα μπορούσαν να προκαλέσουν σοβαρή περιφερική νευροπάθεια και δυνητικά απειλητική για τη ζωή γαλακτική οξέωση.
• Τα ναρκωτικά της εποχής ήταν λιγότερο «συγχωρετικά» και υπόκεινται στην ταχεία ανάπτυξη αντοχής στα φάρμακα εάν η προσκόλληση στη θεραπεία ήταν κάτι λιγότερο από τέλεια. Ορισμένοι μη-νουκλεοσιδικοί αναστολείς αντίστροφης μεταγραφάσης (NNRTIs) όπως το Viramune θα μπορούσαν να αναπτύξουν αντίσταση με μόνο μία μετάλλαξη ιών .
• Ορισμένοι αναστολείς πρωτεάσης, όπως το Invirase, απαιτούσαν τρεις κάψουλες κάθε 8 ώρες - ένα πρόγραμμα που πολλοί βρήκαν δύσκολο να διατηρηθούν μακροπρόθεσμα.

Τόσο προβληματικά ήταν αυτά τα ζητήματα που το HAART καθυστέρησε τυπικά έως ότου η ανοσολογική λειτουργία έπεσε κάτω από ένα ορισμένο όριο (δηλαδή, ο αριθμός CD4 μικρότερος από 350). Οι κίνδυνοι της έγκαιρης θεραπείας την εποχή εκείνη φαίνεται να υπερτερούν των οφελών.

Όλα αυτά άλλαξαν το 2001 με την εισαγωγή του Viread (tenofovir disoproxil fumarate), ενός νέου τύπου NRTI που είχε πολύ λιγότερες παρενέργειες, θα μπορούσε να ξεπεράσει τη βαθιά αντίσταση και απαιτούσε μόνο ένα χάπι καθημερινά.

Μέχρι το 2005, με τα ποσοστά προσδόκιμου ζωής να αυξάνονται και τα ποσοστά θνησιμότητας να πέφτουν παγκοσμίως, οι ερευνητές μπόρεσαν να δείξουν ότι η θεραπεία του HIV κατά τη στιγμή της διάγνωσης απέτρεψε σοβαρές σχετιζόμενες με τον HIV και μη ασθένειες κατά ένα εκπληκτικό 61%.

Με την καθολική θεραπεία για τη διάγνωση να γίνει το νέο πρότυπο παγκοσμίως, η ιατρική κοινότητα άρχισε να χρησιμοποιεί το ART για να περιγράψει μια θεραπευτική προσέγγιση που ήταν τώρα κάτι περισσότερο από απλώς «εξαιρετικά αποτελεσματική».

ΤΕΧΝΗ Σήμερα

Η κύρια διαφορά μεταξύ του HAART στα τέλη της δεκαετίας του 1990 / αρχές της δεκαετίας του 2000 και της ART σήμερα είναι ότι ο HIV μπορεί πραγματικά να θεωρηθεί μια χρόνια, διαχειρίσιμη κατάσταση. Όχι μόνο ένας 20χρονος που έχει διαγνωστεί με HIV σήμερα ζει καλά στα 70 του, αλλά μπορεί να το κάνει με φάρμακα που είναι ασφαλέστερα, πιο μακροχρόνια και πιο εύκολα στη λήψη.

Νεότερα μαθήματα ναρκωτικών και ναρκωτικών

Τα τελευταία χρόνια, έχουν αναπτυχθεί νεότερες κατηγορίες αντιρετροϊκών φαρμάκων για την επίθεση του ιού με διαφορετικούς τρόπους. Ορισμένα εμποδίζουν τη σύνδεση του HIV στα κύτταρα ξενιστές (αναστολείς εισόδου / προσκόλλησης), ενώ άλλοι εμποδίζουν την ενσωμάτωση του ιού που κωδικοποιεί στον πυρήνα του κυττάρου ξενιστή (αναστολείς ιντεγκράσης).

Επιπλέον, έχουν δημιουργηθεί νεότερες εκδόσεις PI, NRTI και NNRTI που προσφέρουν καλύτερη φαρμακοκινητική (δραστικότητα φαρμάκου), λιγότερες παρενέργειες και καλύτερα προφίλ αντοχής στα φάρμακα.

Ένα τέτοιο παράδειγμα είναι μια ενημερωμένη έκδοση του Viread που ονομάζεται tenofovir alafenamide (TAF). Αντί να παραδίδει το φάρμακο απευθείας, το TAF είναι ένα ανενεργό "προφάρμακο" που μετατρέπεται από τον οργανισμό σε τενοφοβίρη. Αυτό μειώνει τη δόση από 300 mg σε 25 mg με τα ίδια κλινικά αποτελέσματα ενώ μειώνει τον κίνδυνο νεφρικών προβλημάτων που σχετίζονται με τη χρήση του Viread.

Φάρμακα συνδυασμένης δόσης

Μια άλλη πρόοδος στη θεραπεία είναι η ανάπτυξη φαρμάκων συνδυασμού σταθερής δόσης (FDC) που μπορούν να προσφέρουν πλήρη θεραπεία με ένα μόνο χάπι καθημερινά. Σήμερα, υπάρχουν 13 από αυτά τα φάρμακα all-in-one εγκεκριμένα από το FDA.

Τα σκευάσματα με ένα χάπι όχι μόνο βελτίωσαν τα ποσοστά προσκόλλησης, αλλά έχουν αποδειχθεί ότι μειώνουν σημαντικά τον κίνδυνο σοβαρών ασθενειών και νοσηλείας σε σύγκριση με τις αντιρετροϊκές θεραπείες πολλαπλών χαπιών.

Επαναπροσδιορισμός συνδυαστικής θεραπείας

Ο όρος HAART ήταν από καιρό συνώνυμος με τη θεραπεία με τριπλά φάρμακα. Και, ενώ είναι αλήθεια ότι το ART αποτελείται συνήθως από τρία ή περισσότερα αντιρετροϊκά, η βελτιωμένη φαρμακοκινητική επέτρεψε τώρα τη θεραπεία του HIV με μόνο δύο αντιρετροϊκά φάρμακα.

Το 2019, η FDA ενέκρινε την πρώτη πλήρη θεραπεία δύο φαρμάκων γνωστή ως Dovato, η οποία συνδυάζει έναν αναστολέα ιντεγκράσης νεότερης γενιάς που ονομάζεται dolutegravir ένα παλαιότερο NRTI που ονομάζεται λαμιβουδίνη. Ο συνδυασμός έχει αποδειχθεί εξίσου αποτελεσματικός με την τυπική τριπλή θεραπεία με λιγότερες παρενέργειες.

Περαιτέρω περιστροφή του ορισμού της ART στο αυτί της ήταν η απελευθέρωση 2021 μιας ενέσιμης θεραπείας γνωστής ως Cabenuva.

Το Cabenuva είναι το πρώτομία φορά το μήναθεραπεία ικανή να επιτύχει παρατεταμένη ιική καταστολή με μία ένεση του αναστολέα ιντεγκράσης cabotegravir και μία ένεση νεότερου NNRTI που ονομάζεται ριλπιβιρίνη.

Πρόοδοι όπως αυτές επαναπροσδιορίζουν τι σημαίνει ART και τι θα μπορούσε τελικά να γίνει.

Μια λέξη από το Verywell

Παρόλο που οι στόχοι της αντιρετροϊκής θεραπείας παραμένουν οι ίδιοι, το ART σήμερα έχει μόνο μια ορατή ομοιότητα με το HAART του παρελθόντος. Χωρίς εξαίρεση, τα οφέλη της θεραπείας υπερτερούν κατά πολύ των ανησυχιών που μπορεί να έχετε σχετικά με τα φάρμακα ή τις παρενέργειές τους.

Επιπλέον, τα οφέλη επεκτείνονται σε όσους δεν έχουν μολυνθεί. Έρευνα ορόσημο που δημοσιεύθηκε σε έκδοση του 2019 τουοΝυστέρικατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα άτομα με HIV που επιτυγχάνουν μη ανιχνεύσιμο ιό έχουν μηδενική πιθανότητα μόλυνσης άλλων.

Αυτοί οι παράγοντες καταδεικνύουν περαιτέρω την ανάγκη για εξέταση HIV και δείχνουν γιατί η Ομάδα Προληπτικών Υπηρεσιών των Η.Π.Α. προτείνει την εφάπαξ εξέταση HIV για όλους τους Αμερικανούς ηλικίας 15 έως 65 ετών ως μέρος μιας επίσκεψης γιατρού ρουτίνας.