BRCA2 γονιδιακές μεταλλάξεις και κίνδυνος καρκίνου σε άνδρες και γυναίκες

Πολλοί άνθρωποι γνωρίζουν ότι οι μεταλλάξεις γονιδίων BRCA2 σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού, αλλά αυτές οι μεταλλάξεις έχουν επίσης συνδεθεί με καρκίνο των ωοθηκών, καρκίνο του παγκρέατος, καρκίνο του προστάτη, καρκίνο του πνεύμονα και λευχαιμία. Ενώ οι μεταλλάξεις BRCA2 συνδέονται συχνά μαζί με τις μεταλλάξεις BRCA1, υπάρχουν πολλές σημαντικές διαφορές. Οι δύο μεταλλάξεις ενέχουν διαφορετικούς κινδύνους για καρκίνο του μαστού και των ωοθηκών και σχετίζονται επίσης με διαφορετικούς καρκίνους σε άλλες περιοχές του σώματος, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του παγκρέατος.

Η κατανόηση των διαφορών σε αυτές τις μεταλλάξεις είναι σημαντική για την κατανόηση του οικογενειακού σας ιστορικού. Ο γιατρός σας μπορεί να ανησυχεί περισσότερο εάν έχετε έναν στενό συγγενή που είχε καρκίνο του μαστού και έναν που είχε καρκίνο του παγκρέατος από ό, τι εάν είχατε δύο με καρκίνο του μαστού. Ο καρκίνος του παγκρέατος είναι λιγότερο συχνός από τον καρκίνο του μαστού και όταν εμφανίζεται σε συνδυασμό με καρκίνο του μαστού, αυξάνει μια σημαία που υποδηλώνει ότι μπορεί να υπάρχει μετάλλαξη BRCA1 ή BRCA2.

Ας δούμε πώς ακριβώς μια μετάλλαξη BRCA2 μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο καρκίνου, τους καρκίνους που σχετίζονται με αυτήν τη μετάλλαξη, ποιος πρέπει να δοκιμαστεί και τις διαθέσιμες επιλογές για τη μείωση του κινδύνου καρκίνου ή τουλάχιστον τον εντοπισμό αυτών των καρκίνων το νωρίτερο δυνατό.

Ορισμός

Μια γρήγορη ανασκόπηση της γενετικής μπορεί να κάνει τις μεταλλάξεις BRCA πιο κατανοητές. Το DNA μας αποτελείται από 46 χρωμοσώματα, 23 από τους πατέρες μας και 23 από τις μητέρες μας. Τα γονίδια είναι τμήματα του DNA που βρίσκονται στα χρωμοσώματα που κωδικοποιούν συγκεκριμένες λειτουργίες. Είναι σαν ένα σχεδιάγραμμα που χρησιμοποιεί το σώμα για την παραγωγή πρωτεϊνών. Αυτές οι πρωτεΐνες έχουν στη συνέχεια ένα ευρύ φάσμα λειτουργιών που κυμαίνονται από την αιμοσφαιρίνη στο αίμα σας που δεσμεύει το οξυγόνο, για να σας προστατεύσει από τον καρκίνο.

Οι μεταλλάξεις είναι περιοχές κατεστραμμένων γονιδίων. Όταν το γονίδιο ή το σχεδιάγραμμα είναι κατεστραμμένο, μπορεί να δημιουργηθεί μια ανώμαλη πρωτεΐνη που δεν λειτουργεί όπως αυτή της κανονικής πρωτεΐνης. Υπάρχουν πολλοί διαφορετικοί τύποι μεταλλάξεων BRCA. Ο "κωδικός" στα γονίδια αποτελείται. μιας σειράς γραμμάτων (γνωστά ως βάσεις). Σειρά από αυτά τα γράμματα λένε στο σώμα σας να βάλει διαφορετικά αμινοξέα για να φτιάξει μια πρωτεΐνη. Όχι συχνά διαγράφεται μια βάση (μεταλλάξεις διαγραφής), μερικές φορές προστίθεται μία και μερικές φορές πολλές από τις βάσεις αναδιατάσσονται.

Πώς προκαλείται ο καρκίνος

Το γονίδιο BRCA είναι ένα ειδικό γονίδιο που ονομάζεται γονίδιο καταστολής όγκων που έχει το σχεδιάγραμμα πρωτεϊνών που βοηθούν στην προστασία μας από την ανάπτυξη καρκίνου.

Η βλάβη (μεταλλάξεις και άλλες γενετικές αλλαγές) εμφανίζεται στο DNA των κυττάρων μας κάθε μέρα. Τις περισσότερες φορές, οι πρωτεΐνες (όπως αυτές που κωδικοποιούνται σε γονίδια καταστολής όγκων BRCA) επιδιορθώνουν τη βλάβη ή εξαλείφουν το ανώμαλο κύτταρο προτού περάσει από τη διαδικασία του καρκίνου. Με τις μεταλλάξεις BRCA2, ωστόσο, αυτή η πρωτεΐνη είναι μη φυσιολογική, επομένως αυτός ο συγκεκριμένος τύπος επιδιόρθωσης δεν εμφανίζεται (οι πρωτεΐνες BRCA επιδιορθώνουν σπασίματα σε δίκλωνο DNA).

Επικράτηση

Η μετάλλαξη BRCA είναι σχετικά ασυνήθιστη. Οι μεταλλάξεις BRCA1 βρίσκονται περίπου στο 0,2% του πληθυσμού ή σε 1 στα 500 άτομα.

Οι μεταλλάξεις BRCA2 είναι κάπως πιο συχνές από τις μεταλλάξεις BRCA1 και βρίσκονται στο 0,45% του πληθυσμού ή 1 στα 222 άτομα.

Οι μεταλλάξεις BRCA1 είναι πιο συχνές σε αυτές της εβραϊκής κληρονομιάς Ashkenazi, ενώ οι μεταλλάξεις BRCA2 είναι πιο μεταβλητές.

Ποιος πρέπει να δοκιμαστεί;

Προς το παρόν, δεν συνιστάται η διεξαγωγή δοκιμών BRCA2 για τον γενικό πληθυσμό. Αντ 'αυτού, εκείνοι που έχουν προσωπικό ή οικογενειακό ιστορικό καρκίνου μπορεί να επιθυμούν να εξετάσουν το ενδεχόμενο να ελέγξουν εάν το πρότυπο και οι τύποι καρκίνου που βρέθηκαν υποδηλώνουν ότι η μετάλλαξη μπορεί να υπάρχει. Τα άτομα που ενδέχεται να επιθυμούν να εξετάσουν τις δοκιμές BRCA περιλαμβάνουν:

• Άτομα που έχουν διαγνωστεί με καρκίνο του μαστού σε νεαρή ηλικία (για παράδειγμα, κάτω των 50 ετών) ή τριπλό αρνητικό καρκίνο του μαστού που έχουν διαγνωστεί πριν από την ηλικία των 60 ετών
• Άτομα που έχουν διαγνωστεί με καρκίνο των ωοθηκών
• Άτομα που έχουν διαγνωστεί με καρκίνο του μαστού σε οποιαδήποτε ηλικία, αλλά έχουν συγγενείς που είχαν καρκίνο του μαστού σε νεαρή ηλικία, καρκίνο των ωοθηκών ή καρκίνο του παγκρέατος
• Άτομα που έχουν συγγενή που είχε καρκίνο του μαστού
• Άτομα που έχουν συγγενή που είχε καρκίνο των ωοθηκών
• Άτομα που έχουν δύο ή περισσότερους συγγενείς που είχαν καρκίνο του μαστού σε νεαρή ηλικία
• Άνθρωποι της εβραϊκής κληρονομιάς Ashkenazi που είχαν καρκίνο του μαστού, των ωοθηκών ή του παγκρέατος σε οποιαδήποτε ηλικία
• Άτομα που έχουν συγγενή που έχει διαγνωστεί με μετάλλαξη BRCA

Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι υπάρχουν αρκετές μεταλλάξεις γονιδίων εκτός BRCA που αυξάνουν τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού (οι μεταλλάξεις BRCA ευθύνονται μόνο για το 9% έως 29% των κληρονομικών καρκίνων του μαστού) και μπορεί να εξεταστεί η εξέταση πολλών από αυτές τις μεταλλάξεις επισης.

Καρκίνοι που προκαλούνται από τη μετάλλαξη

Η μετάλλαξη BRCA2 είναι διαφορετική από τις μεταλλάξεις BRCA1 (που ήταν αυτό που είχε η Angelina Jolie και αναφέρεται συχνότερα) και αυξάνει τον κίνδυνο πολλών διαφορετικών τύπων καρκίνου. Προς το παρόν, ωστόσο, οι γνώσεις μας εξακολουθούν να αυξάνονται και αυτό μπορεί να αλλάξει στο χρόνο. Οι καρκίνοι που είναι πιο συνηθισμένοι σε άτομα με μεταλλάξεις BRCA2 περιλαμβάνουν:

• Καρκίνος του μαστού: Ο καρκίνος του μαστού λόγω της μετάλλαξης BRCA αντιπροσωπεύει το 20% έως 25% των κληρονομικών καρκίνων του μαστού. Οι γυναίκες που έχουν μετάλλαξη BRCA2 έχουν πιθανότητα 45% να αναπτύξουν καρκίνο του μαστού έως την ηλικία των 70 ετών (ελαφρώς χαμηλότερη από ό, τι με μια μετάλλαξη BRCA1). Άνδρες με μετάλλαξη BRCA1 έχουν επίσης 1% κίνδυνο καρκίνου του μαστού και 6% κίνδυνο με μετάλλαξη BRCA2. Οι γυναίκες και οι άνδρες με μετάλλαξη BRCA τείνουν επίσης να αναπτύξουν καρκίνο του μαστού σε νεαρή ηλικία.
• Καρκίνος των ωοθηκών: Οι γυναίκες που έχουν μετάλλαξη BRCA2 έχουν πιθανότητα 11% έως 17% να αναπτύξουν καρκίνο των ωοθηκών έως την ηλικία των 70 ετών (επίσης κάπως χαμηλότερη από ό, τι με μια μετάλλαξη BRCA1). Οι γυναίκες με μετάλλαξη BRCA2 τείνουν να αναπτύξουν καρκίνο των ωοθηκών σε νεότερη ηλικία από τις γυναίκες χωρίς τη μετάλλαξη.
• Καρκίνος του προστάτη: Οι άνδρες με μεταλλάξεις BRCA1 και BRCA2 έχουν 4,5 έως 8,3 φορές περισσότερες πιθανότητες να αναπτύξουν καρκίνο του προστάτη. Εκείνοι με μεταλλάξεις BRCA2 (σε αντίθεση με το BRCA1) συχνά αναπτύσσουν επιθετικό καρκίνο του προστάτη και το ποσοστό επιβίωσης 5 ετών είναι περίπου 50% (σε σύγκριση με το ποσοστό επιβίωσης 5% του γενικού πληθυσμού 99%).
• Καρκίνος του παγκρέατος: Ο κίνδυνος καρκίνου του παγκρέατος αυξάνεται επίσης. Για εκείνους που αναπτύσσουν καρκίνο του παγκρέατος, μια επισκόπηση σημείωσε ότι ενώ η επιβίωση για εκείνους με μεταλλάξεις BRCA2 ήταν χαμηλότερη από εκείνους που ανέπτυξαν σποραδικό καρκίνο του παγκρέατος, εκείνοι με τις μεταλλάξεις τα πήγαν πολύ καλύτερα με τη χημειοθεραπεία από ό, τι οι φορείς μετάλλαξης.
• Καρκίνος του πνεύμονα: Δεν έχουμε πολλή έρευνα σχετικά με την επίδραση της μετάλλαξης BRCA2 στον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα. Σε μια μελέτη, οι γυναίκες που κάπνισαν και είχαν μετάλλαξη BRCA2 είχαν διπλάσιες πιθανότητες να αναπτύξουν καρκίνο του πνεύμονα από ό, τι οι αρνητικές στη μετάλλαξη αντίστοιχες.
• Λευχαιμία: Τα άτομα με μεταλλάξεις BRCA1 δεν φαίνεται να έχουν αυξημένο κίνδυνο λευχαιμίας. Ο κίνδυνος φαίνεται να είναι αυξημένος σε γυναίκες με μεταλλάξεις BRCA2 που είχαν χημειοθεραπεία για καρκίνο του μαστού.

Σε αντίθεση με τον αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου σε ορισμένα άτομα με μεταλλάξεις BRCA1, μια μελέτη δεν βρήκε αυξημένο κίνδυνο σε άτομα με μεταλλάξεις BRCA2 πέραν του γενικού πληθυσμού. Άλλες μελέτες υποστήριξαν αυτό το εύρημα. Οι οδηγίες διαλογής προτείνουν σε όλα τα άτομα να υποβληθούν σε κολονοσκόπηση προσυμπτωματικού ελέγχου (ή ανάλογες δοκιμές) στην ηλικία των 50 ετών.

Τα άτομα που κληρονομούν δύο αντίγραφα ενός μεταλλαγμένου γονιδίου BRCA2, εκτός από τους παραπάνω καρκίνους, είναι πιο πιθανό να αναπτύξουν συμπαγείς όγκους στην παιδική ηλικία και οξεία μυελογενή λευχαιμία.

Μείωση του κινδύνου θανάτου

Υπάρχουν δύο διαφορετικές προσεγγίσεις διαχείρισης για άτομα με μεταλλάξεις BRCA2, και οι δύο έχουν σχεδιαστεί για να μειώσουν την πιθανότητα ενός ατόμου να πεθάνει από έναν από τους καρκίνους κινδύνου:

• Έγκαιρη ανίχνευση: Η έγκαιρη ανίχνευση είναι η διαδικασία της προσπάθειας εύρεσης καρκίνου που έχει σχηματιστεί στο νωρίτερο δυνατό στάδιο. Με πολλούς καρκίνους, γνωρίζουμε ότι η επιβίωση είναι υψηλότερη όταν βρίσκεται σε πρώιμο στάδιο (για παράδειγμα, στάδιο 1 ή στάδιο 2) από ό, τι εάν ανακαλυφθεί σε μεταγενέστερο στάδιο (όπως το στάδιο 4). Με την έγκαιρη ανίχνευση, ο στόχος είναι να βρεθεί ο καρκίνος προτού να προκαλέσει διαφορετικά τα συμπτώματα που θα οδηγούσαν στην ανακάλυψή του. Δεν έχουμε μεθόδους για την ανίχνευση όλων των καρκίνων σε αυτά τα πρώτα στάδια και οι δοκιμές που έχουμε δεν είναι τέλειες. Για παράδειγμα, παρά το ότι είχαν φυσιολογική μαστογραφία, ορισμένες γυναίκες διαγνώστηκαν με καρκίνο του μαστού λίγο αργότερα.
• Μείωση Κινδύνου: Οι στρατηγικές μείωσης κινδύνου λειτουργούν για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου κατά πρώτο λόγο. Έχουν σχεδιαστεί για να αποτρέπουν την εμφάνιση καρκίνου. Οι μέθοδοι μείωσης μπορεί να περιλαμβάνουν χειρουργική επέμβαση ή φάρμακα (χημειοπροληπτική).

Οι περισσότερες προσεγγίσεις για μια γενετική προδιάθεση για καρκίνο περιλαμβάνουν είτε τον έλεγχο είτε τη μείωση του κινδύνου, αλλά υπάρχει ένα τεστ που μπορεί να κάνει και τα δύο. Η κολονοσκόπηση μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ανίχνευση καρκίνου του παχέος εντέρου στα πρώτα στάδια. Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου ενός ατόμου εάν βρεθεί και απομακρυνθεί ένας προ-καρκινικός πολύποδος πριν γίνει κακοήθης.

Διαλογή και θεραπεία

Δεν έχουμε επιλογές διαλογής ή θεραπείας για όλους τους καρκίνους που συνδέονται με μεταλλάξεις BRCA2. Είναι επίσης νωρίς στη διαδικασία καθορισμού των καλύτερων μεθόδων και θεραπειών διαλογής, οπότε είναι σημαντικό να έχετε ιατρό με εμπειρία στη φροντίδα φορέων μετάλλαξης BRCA. Ας δούμε τις επιλογές ανά τύπο καρκίνου.

Καρκίνος του μαστού

• Διαλογή για γυναίκες: Ανάλογα με τη μετάλλαξή σας και το οικογενειακό ιστορικό, ο έλεγχος ξεκινά συνήθως σε ηλικία πολύ νεότερη από ό, τι για άτομα χωρίς μετάλλαξη. Οι εξετάσεις διαλογής μπορεί να περιλαμβάνουν μαστογραφία, μαγνητική τομογραφία μαστού και υπερηχογράφημα. Τα μαστογράμματα είναι λιγότερο ακριβή στις νεότερες γυναίκες λόγω της πυκνότητας των μαστών τους και οι μαγνητικές τομογραφίες γίνονται συνήθως εκτός από μια μαστογραφία.
• Έλεγχος για άνδρες: Επειδή ο καρκίνος του μαστού είναι σπάνιος στους άνδρες και οι μεταλλάξεις BRCA σχετίζονται με λιγότερες περιπτώσεις καρκίνου του μαστού, δεν συνιστάται ο συστηματικός έλεγχος. Για τους άνδρες που είχαν καρκίνο του μαστού, οι οδηγίες του 2020 από την Αμερικανική Εταιρεία Κλινικής Ογκολογίας δηλώνουν ότι θα πρέπει να προσφέρεται ετησίως μαστογραφία στο μη επηρεασμένο στήθος ως εργαλείο διαλογής (όχι μαγνητική τομογραφία μαστού όπως και στις γυναίκες).
• Χημική πρόληψη: Τα φάρμακα που είναι γνωστά ως εκλεκτικοί ρυθμιστές υποδοχέων οιστρογόνων (SERMS) μπορούν να μειώσουν τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού έως και 50%. Τα διαθέσιμα φάρμακα περιλαμβάνουν ταμοξιφαίνη και Evista (ραλοξιφαίνη).
• Χειρουργική: Η διμερής μαστεκτομή μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού. Ο χρόνος χειρουργικής επέμβασης, ωστόσο, εξαρτάται από πολλούς παράγοντες, όπως τα αναπαραγωγικά σχέδια μιας γυναίκας και η επιθυμία να θηλάσει.

Καρκίνος ωοθηκών

• Διαλογή: Προς το παρόν δεν έχουμε ικανοποιητική μέθοδο ελέγχου για καρκίνο των ωοθηκών. Οι γιατροί μπορεί να εξετάσουν εξετάσεις όπως διακολπικό υπερηχογράφημα, κλινικές εξετάσεις και CA-125, αλλά δεν γνωρίζουμε ακόμη εάν ο έλεγχος αυτός βελτιώνει την επιβίωση.
• Χημική πρόληψη: Η χρήση αντισυλληπτικών χαπιών μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών έως και 50% με μακροχρόνια χρήση.
• Χειρουργική επέμβαση: Η απομάκρυνση των ωοθηκών και των σαλπίγγων (σαλπιγγο-οοφορεκτομή) μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών. Όπως και με τον καρκίνο του μαστού μετά από μαστεκτομή, ορισμένες γυναίκες μπορεί να έχουν ακόμη καρκίνο των ωοθηκών, αλλά είναι πολύ λιγότερο συχνές.

Καρκίνος του προστάτη

• Η τρέχουσα εξέταση για τον καρκίνο του προστάτη είναι γεμάτη αντιπαραθέσεις, συμπεριλαμβανομένης αυτής που περιβάλλει τις δοκιμές PSA. Για όσους φέρουν μετάλλαξη BRCA2, είναι σημαντικό να συνεργαστείτε με έναν ουρολόγο που είναι εξοικειωμένος με την πιο επιθετική ασθένεια που βρίσκεται σε άνδρες με αυτές τις μεταλλάξεις. Οι τρέχουσες οδηγίες για τον γενικό πληθυσμό δεν πρέπει να ακολουθούνται για άνδρες που έχουν μεταλλάξεις BRCA2. Η Αμερικανική Εταιρεία Κλινικής Ογκολογίας προτείνει μια ετήσια εξέταση PSA και ψηφιακών εξετάσεων που αρχίζει στην ηλικία των 40 ετών.

Καρκίνος στο πάγκρεας

• Δεν έχουμε σαφείς οδηγίες για τον έλεγχο για καρκίνο του παγκρέατος, αν και μελέτες δείχνουν ότι σε κατάλληλους ασθενείς (σε άτομα άνω των 50 και ίσως 60), ο έλεγχος μπορεί να είναι ευεργετικός

Ένα Λόγο από το Verywell

Τα άτομα που φέρουν μετάλλαξη BRCA έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης διαφόρων τύπων καρκίνου, αλλά η ύπαρξη μιας από αυτές τις μεταλλάξεις δεν σημαίνει ότιθαπάρετε καρκίνο. Προς το παρόν, ο γενετικός έλεγχος για το γονίδιο BRCA συνιστάται μόνο για όσους έχουν προσωπικό ή οικογενειακό ιστορικό που υποδηλώνουν ότι μπορεί να υπάρχει η μετάλλαξη.