dlerick / Getty Images
Όταν κυκλοφόρησαν για πρώτη φορά το 2015, μια νέα κατηγορία φαρμάκων κατά της χοληστερόλης - οι αναστολείς του PCSK9 - δημιούργησαν πολλή φήμη στον Τύπο, ακόμη και στην καρδιολογική κοινότητα. Οι πρώτοι εγκεκριμένοι από την FDA αναστολείς PCSK9 - Repatha (evolucumab) και Praluent (alirocumab) - αποδείχθηκαν εξαιρετικά αποτελεσματικοί στη μείωση της LDL χοληστερόλης («κακή» χοληστερόλη) και πολλοί ειδικοί ήταν αισιόδοξοι ότι αυτά τα φάρμακα θα αποδείχτηκαν μια εξαιρετική εναλλακτική λύση για άτομα που είχαν δυσκολία στη λήψη ή μάλλον δεν θα λάμβαναν στατίνες.
Από εκείνη την εποχή (όπως συμβαίνει συχνά με καινούργια φάρμακα με υψηλή ένταση), αυτός ο αρχικός ενθουσιασμός μετριάζεται από την εμπειρία και οι κλινικοί γιατροί έχουν αναπτύξει πιο ρεαλιστικές προσδοκίες για τους αναστολείς του PCSK9.
Δύο κύριες κλινικές δοκιμές έχουν δείξει τώρα οριστικά οφέλη τόσο για το Repatha (evolocumab) όσο και για το Praluent (alirocumab) στη μείωση των σοβαρών καρδιαγγειακών συμβάντων. Σε απάντηση στις ανησυχίες σχετικά με τις τιμές, οι κατασκευαστές ναρκωτικών μείωσαν επίσης τις τιμές αυτών των φαρμάκων και επέκτειναν τα προγράμματα έκπτωσης, καθιστώντας τα πιο προσιτά.
Πώς λειτουργούν οι αναστολείς PCSK9;
Οι αναστολείς PCSK9 είναι μονοκλωνικά αντισώματα που δεσμεύονται και αναστέλλουν ένα ένζυμο που ρυθμίζει τη χοληστερόλη που ονομάζεται προπρωτεϊνική μετατρατάση σουμπτιλισίνη / κεξίνη 9 "(PCSK9). Με τη διακοπή του ενζύμου PCSK9, αυτή η κατηγορία φαρμάκων μπορεί να μειώσει σημαντικά τα κυκλοφορούντα επίπεδα της LDL χοληστερόλης. Λειτουργεί όπως Αυτό:
Η επιφάνεια των ηπατικών κυττάρων περιέχει υποδοχείς LDL, οι οποίοι δεσμεύουν κυκλοφορούντα σωματίδια LDL (που περιέχουν χοληστερόλη LDL) και τα απομακρύνουν από το αίμα. Τόσο τα σωματίδια LDL όσο και οι υποδοχείς LDL μετακινούνται στη συνέχεια στα κύτταρα του ήπατος, όπου τα σωματίδια LDL διασπώνται. Οι υποδοχείς LDL στη συνέχεια επιστρέφουν στην επιφάνεια των ηπατικών κυττάρων, όπου μπορούν να «παγιδεύσουν» περισσότερα σωματίδια LDL.
Το PCSK9 είναι μια ρυθμιστική πρωτεΐνη που συνδέεται επίσης με τους υποδοχείς LDL στα ηπατικά κύτταρα. Οι υποδοχείς LDL που δεσμεύονται από το PCSK9 δεν ανακυκλώνονται πίσω στην επιφάνεια του κυττάρου, αλλά αντίθετα διασπώνται μέσα στο κελί.
Επομένως, το PCSK9 περιορίζει την ικανότητα του ήπατος να απομακρύνει τη χοληστερόλη LDL από την κυκλοφορία του αίματος. Αναστέλλοντας το PCSK9, αυτά τα νέα φάρμακα βελτιώνουν αποτελεσματικά την ικανότητα του ήπατος να απομακρύνει τη χοληστερόλη LDL από την κυκλοφορία και να μειώνει τα επίπεδα του αίματος LDL.
Όταν ένας αναστολέας PCSK9 προστίθεται σε θεραπεία με στατίνη υψηλής δόσης, τα επίπεδα χοληστερόλης LDL καθορίζονται συνήθως κάτω από 50 mg / dL και συχνά σε 25 mg / dL ή λιγότερο.
Οι αναστολείς PCSK9
Όταν η ρυθμιστική πρωτεΐνη PCSK9 ανακαλύφθηκε στις αρχές της δεκαετίας του 2000, οι επιστήμονες αναγνώρισαν αμέσως ότι η αναστολή αυτής της πρωτεΐνης θα πρέπει να έχει ως αποτέλεσμα σημαντικά μειωμένα επίπεδα χοληστερόλης LDL. Οι εταιρείες ναρκωτικών ξεκίνησαν αμέσως σε έναν αγώνα για την ανάπτυξη αναστολέων PCSK9.
Είναι εντυπωσιακό το γεγονός ότι αυτή η εστιασμένη προσπάθεια οδήγησε τόσο γρήγορα στην ανάπτυξη και έγκριση αποτελεσματικών αναστολέων PCSK9. Και τα δύο διαθέσιμα φάρμακα - το Repatha, που αναπτύχθηκε από την Amgen και το Praluent, που αναπτύχθηκε από τους Sanofi και Regeneron - είναι μονοκλωνικά αντισώματα. Το πλεονέκτημα ενός μονοκλωνικού αντισώματος είναι ότι είναι σχεδιασμένο να έχει επίδραση μόνο στην πρωτεΐνη-στόχο (PCSK9 σε αυτήν την περίπτωση) και, θεωρητικά, τουλάχιστον, πουθενά αλλού.
Και τα δύο διαθέσιμα φάρμακα πρέπει να χορηγούνται με υποδόρια ένεση (όπως θεραπεία με ινσουλίνη) και χορηγούνται μία ή δύο φορές το μήνα.
Κλινικές δοκιμές με αναστολείς PCSK9
Πρώιμες κλινικές δοκιμές διεξήχθησαν με το evolucumab (τις δοκιμές OSLER) και με το alirocumab (οι δοκιμές ODYSSEY), με σκοπό την αξιολόγηση της ασφάλειας και της ανεκτικότητας αυτών των νέων φαρμάκων.
Σε αυτές τις δοκιμές, περισσότεροι από 4.500 ασθενείς των οποίων τα επίπεδα χοληστερόλης είχαν αποδειχθεί δύσκολο να αντιμετωπιστούν έλαβαν το ένα ή το άλλο από αυτά τα φάρμακα. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε έναν αναστολέα PCSK9 μαζί με ένα φάρμακο στατίνης ή μόνο ένα φάρμακο στατίνης. Σημειώστε ότικανένας ασθενής δεν έλαβε θεραπεία μόνο με τον αναστολέα PCSK9. Όλοι οι συμμετέχοντες στη μελέτη έλαβαν στατίνες.
Τα αποτελέσματα σε όλες αυτές τις δοκιμές ήταν παρόμοια - η χοληστερόλη LDL μειώθηκε σε ασθενείς που έλαβαν αναστολέα PCSK9 κατά περίπου 60%, σε σύγκριση με τις ομάδες ελέγχου που έλαβαν μόνο μια στατίνη. Αυτές οι πρώτες δοκιμές δεν είχαν σχεδιαστεί ειδικά για τη μέτρηση βελτιώσεων στα καρδιαγγειακά αποτελέσματα, αλλά τα παρατηρούμενα αποτελέσματα σε άτομα που τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν αναστολέα PCSK9 φαινόταν πολλά υποσχόμενα.
Στα τέλη του 2016, η μελέτη GLAGOV έδειξε ότι, σε 968 άτομα με στεφανιαία νόσο (CAD) που τυχαιοποιήθηκαν στη θεραπεία είτε με evolocumab συν μια στατίνη είτε μόνο με μια στατίνη, όσοι έλαβαν evolocumab εμφάνισαν (κατά μέσο όρο) μείωση κατά 1% του όγκου των αθηροσκληρωτικών πλακών τους - ένα αρκετά ευνοϊκό αποτέλεσμα.
Η πρώτη μεγάλη δοκιμή που είχε σχεδιαστεί για την αξιολόγηση των κλινικών αποτελεσμάτων σε έναν αναστολέα PCSK9, η δοκιμή FOURIER, δημοσιεύθηκε στις αρχές του 2017. Αυτή η μεγάλη μελέτη συμμετείχε σε περισσότερα από 27.000 άτομα με CAD και ξανά τυχαιοποίησε για να λαμβάνουν evolocumab συν μια στατίνη έναντι μιας στατίνης μόνο. Μετά από μέσο χρόνο παρακολούθησης 22 μηνών, τα κλινικά αποτελέσματα στην ομάδα evolocumab βελτιώθηκαν σημαντικά από στατιστική άποψη, αν και μόνο σε μέτριο βαθμό. Συγκεκριμένα, ο κίνδυνος καρδιακής προσβολής μειώθηκε κατά 1,5%, ο κίνδυνος επεμβατικής ιατρικής θεραπείας επίσης κατά 1,5% και ο κίνδυνος εγκεφαλικού επεισοδίου κατά 0,4%. Η επίπτωση του θανάτου δεν μειώθηκε σημαντικά. Ενώ είναι πιθανό ότι το μέγεθος του κλινικού οφέλους θα βελτιωθεί με μεγαλύτερους χρόνους παρακολούθησης, η τεκμηρίωση με βεβαιότητα ότι αυτό συμβαίνει θα διαρκέσει μερικά ακόμη χρόνια.
Τον Νοέμβριο του 2018, τα αποτελέσματα των δοκιμών ODYSSEY-OUTCOMES κυκλοφόρησαν για το alirocumab: οι ερευνητές διαπίστωσαν τελικά ότι ο κίνδυνος επαναλαμβανόμενων καρδιαγγειακών επεισοδίων ήταν χαμηλότερος μεταξύ εκείνων που έλαβαν alirocumab σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Παρενέργειες με αναστολείς PCSK9
Σε κλινικές μελέτες με αναστολείς PCSK9, η πλειονότητα των ασθενών είχε τουλάχιστον κάποιες παρενέργειες - κυρίως δερματικές αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης, αλλά οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλάμβαναν επίσης μυϊκό πόνο (παρόμοιο με τις παρενέργειες των στατινών των μυών) και νευρογνωστικά προβλήματα (συγκεκριμένα, αμνησία και μειωμένη μνήμη). Στις αρχικές μελέτες αυτή η τελευταία παρενέργεια παρατηρήθηκε σε περίπου 1 τοις εκατό των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε έναν αναστολέα PCSK9.
Η συχνότητα εμφάνισης γνωστικών προβλημάτων, αν και χαμηλή, έχει προκαλέσει προειδοποιητικές σημαίες. Σε μια υπο-μελέτη της δοκιμής FOURIER, δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές στη γνωστική λειτουργία μεταξύ των ατόμων που έλαβαν evolocumab συν μια στατίνη, σε σύγκριση με τα άτομα που λάμβαναν μόνο μια στατίνη. Ωστόσο, το ερώτημα παραμένει εάν η αύξηση των επιπέδων χοληστερόλης σε πολύ χαμηλά επίπεδα για μεγάλο χρονικό διάστημα μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο γνωστικής μείωσης, ό, τι φάρμακα χρησιμοποιούνται για να το κάνουν. Και πάλι, απαιτείται μακροπρόθεσμη παρακολούθηση για να μπορέσουμε να χειριστούμε καλύτερα αυτό το σημαντικό ζήτημα.
Αναστολείς PCSK9 σε προοπτική
Οι αναστολείς PCSK9 μπορεί πράγματι να αποδειχθούν μια σημαντική ανακάλυψη στη θεραπεία της χοληστερόλης και στη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Ωστόσο, παρά τον ενθουσιασμό που εκφράζουν πολλοί καρδιολόγοι, πρέπει να διατηρήσουμε τα πράγματα σε σωστή προοπτική προς το παρόν.
Πρώτον, ενώ τα καρδιαγγειακά αποτελέσματα με αυτά τα νέα φάρμακα φαίνεται να βελτιώνονται σημαντικά (σε σχετικά βραχυπρόθεσμες μελέτες), το μέγεθος της βελτίωσης μέχρι στιγμής δεν είναι πολύ μεγάλο. Η μακροπρόθεσμη παρακολούθηση θα είναι απαραίτητη για να δούμε πραγματικά το όφελος που παράγουν αυτά τα φάρμακα - και, ειδικότερα, εάν θα παρέχουν τελικά ένα μακροπρόθεσμο όφελος στη θνησιμότητα.
Δεύτερον, όπως όλα τα σύγχρονα «φάρμακα σχεδιαστών» (φάρμακα ειδικά σχεδιασμένα για συγκεκριμένο μοριακό στόχο), οι αναστολείς PCSK9 είναι ακόμα ακριβοί. Η χρήση τους, τουλάχιστον κατά τα πρώτα χρόνια, σχεδόν σίγουρα θα περιορίζεται σε άτομα που διατρέχουν πολύ υψηλό κίνδυνο και των οποίων ο κίνδυνος δεν μπορεί να μειωθεί σημαντικά με στατίνες - όπως άτομα με οικογενειακή υπερχοληστερολαιμία.
Τρίτον, ενώ αυτά τα φάρμακα αναφέρονται ως υποκατάστατο της θεραπείας με στατίνη, πρέπει να σημειώσουμε προσεκτικά ότι οι κλινικές δοκιμές μέχρι σήμερα τα χρησιμοποίησανΕπιπρόσθεταστατίνες και όχι αντί για στατίνες Έτσι, στην πραγματικότητα δεν έχουμε κλινικά δεδομένα για να μας πείτε αν μπορεί να αποδειχθούν βιώσιμα υποκατάστατα στατίνης.
Τέταρτον, ενώ το προφίλ ασφαλείας των ναρκωτικών PCSK9 φαίνεται ως πολλά υποσχόμενο, παραμένουν ανοιχτά ερωτήματα. Ειδικότερα, ως προς το εάν η αύξηση της χοληστερόλης σε εξαιρετικά χαμηλά επίπεδα για μεγάλο χρονικό διάστημα μπορεί να αποδειχθεί τουλάχιστον εν μέρει αντιπαραγωγική, ειδικά όσον αφορά τη γνωστική λειτουργία.
Μια λέξη από το Verywell
Οι αναστολείς PCSK9 είναι μια νέα κατηγορία φαρμάκων για τη μείωση της χοληστερόλης που είναι πολύ αποτελεσματικά στη μείωση της χοληστερόλης, τουλάχιστον όταν συνδυάζονται με φάρμακο στατίνης. Έχουν αποδειχθεί ότι είναι αρκετά χρήσιμα σε άτομα με δυσκολία στη θεραπεία της χοληστερόλης και με τις τελευταίες κλινικές δοκιμές, δεν υπάρχει πλέον αβεβαιότητα σχετικά με το πόσο καλά και πόσο βελτιώνουν τα κλινικά αποτελέσματα.
.jpg)
