Το αποκοπικό αποτέλεσμα είναι μια θεωρία που περιγράφει γιατί μερικές φορές η χρήση τοπικής θεραπείας σε μια περιοχή ενός μεταστατικού καρκίνου (όπως η ακτινοθεραπεία) μπορεί να οδηγήσει σε συρρίκνωση του καρκίνου σε μια περιοχή που δεν αντιμετωπίζεται. Ενώ αυτό το φαινόμενο θεωρήθηκε ως σπάνιο περιστατικό στο παρελθόν, έχει γίνει πιο συχνό με την άφιξη φαρμάκων ανοσοθεραπείας, όπως αναστολείς σημείων ελέγχου για τη θεραπεία του καρκίνου. Ο υποκείμενος μηχανισμός για αυτό το φαινόμενο εξακολουθεί να είναι ασαφής, αλλά πιστεύεται ότι η εντοπισμένη θεραπεία μπορεί να προκαλέσει το ανοσοποιητικό σύστημα να επιτεθεί στα καρκινικά κύτταρα σε μια απομακρυσμένη περιοχή.
Εικόνες Cavan / Getty Images
Μια απόκρυψη απόκρισης παρατηρήθηκε πιο συχνά με μεταστατικό μελάνωμα, αλλά έχει επίσης αποδειχθεί σε καρκίνους όπως μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα και καρκίνο των νεφρών και φαίνεται ότι το μικροπεριβάλλον που περιβάλλει τους όγκους (τα «φυσιολογικά» κύτταρα κοντά σε έναν όγκο) μπορεί να διαδραματίσει κάποιο ρόλο στο εάν το αποτέλεσμα εμφανίζεται ή όχι.
Υπάρχουν πολλές αναπάντητες ερωτήσεις, αλλά ένας μεγάλος αριθμός κλινικών δοκιμών βρίσκεται σε εξέλιξη αναζητώντας απαντήσεις, καθώς και μεθόδους που θα μπορούσαν ενδεχομένως να ενισχύσουν το αποκοπικό αποτέλεσμα.
Αντίκτυπος και πιθανότητα για μεταστατικό καρκίνο
Ο μεταστατικός καρκίνος, ή καρκίνος που έχει εξαπλωθεί σε περιοχές πέρα από τον αρχικό όγκο (καρκίνος του σταδίου IV), είναι εξαιρετικά δύσκολο να αντιμετωπιστεί.
Ενώ η ακτινοβολία παραδοσιακά χρησιμοποιείται ως ανακουφιστική θεραπεία (για τη μείωση των συμπτωμάτων αλλά όχι για την παράταση της ζωής) ή για τον τοπικό έλεγχο ενός καρκίνου, η κατανόηση του αποκοπικού αποτελέσματος, γιατί συμβαίνει μερικές φορές και οι μέθοδοι για την ενίσχυση της απόκρισης μπορεί να δώσουν στους γιατρούς επιπλέον μέθοδος για τη θεραπεία της μεταστατικής νόσου. Με άλλα λόγια, η εκμάθηση της ενίσχυσης του αποκοπικού αποτελέσματος θα μπορούσε να οδηγήσει σε ακτινοβολία να γίνει ένα βασικό μέρος της θεραπείας για (τουλάχιστον μερικούς) μεταστατικούς καρκίνους.
Μέσω του αποκοπικού φαινομένου, η ακτινοθεραπεία μπορεί επίσης να βοηθήσει άτομα που δεν ανταποκρίθηκαν προηγουμένως σε ανοσοθεραπευτικά φάρμακα να αρχίσουν να αποκρίνονται.
Βασικά στοιχεία του Abscopal Effect
Το αποκοπικό αποτέλεσμα μπορεί να προσδιοριστεί καλύτερα κοιτάζοντας τις ριζικές λέξεις του όρου.Αμπαναφέρεται σε "μια θέση μακριά από", καιέκτασησημαίνει "στόχος."
Ως εκ τούτου, το απόκοσμο αποτέλεσμα ορίζει μια θεραπεία που στοχεύει σε μία περιοχή καρκίνου του σώματος που έχει επίδραση στον καρκίνο σε άλλη περιοχή του σώματος.
Τοπική έναντι συστημικής θεραπείας
Η σημασία του αποκοπικού αποτελέσματος είναι ευκολότερο να κατανοηθεί χωρίζοντας τις θεραπείες για τον καρκίνο σε δύο κύριες κατηγορίες: τοπικές και συστηματικές θεραπείες.
Τοπικές θεραπείες, όπως χειρουργική επέμβαση, ακτινοθεραπεία, θεραπεία ακτινοβολίας πρωτονίων και αφαίρεση ραδιοσυχνότητας χρησιμοποιούνται συχνότερα για τη θεραπεία καρκίνων πρώιμου σταδίου. Αυτές οι θεραπείες έχουν σχεδιαστεί για την εξάλειψη των καρκινικών κυττάρων σε μια τοπική περιοχή, συνήθως στην αρχική θέση ενός όγκου.
Οι συστηματικές θεραπείες, ή οι θεραπείες σε όλο το σώμα, είναι συνήθως η θεραπεία επιλογής για μεταστατικούς (στάδιο IV) στερεούς καρκίνους, καθώς τα καρκινικά κύτταρα έχουν εξαπλωθεί πέρα από την περιοχή του αρχικού όγκου. Όταν συμβεί αυτό, η τοπική θεραπεία δεν μπορεί να εξαλείψει όλα τα καρκινικά κύτταρα. Παραδείγματα συστημικών θεραπειών περιλαμβάνουν χημειοθεραπεία, στοχευμένες θεραπείες, ανοσοθεραπεία και ορμονική θεραπεία. Αυτές οι θεραπείες ταξιδεύουν μέσω της κυκλοφορίας του αίματος για να φθάσουν σε κύτταρα όγκου όπου κι αν βρίσκονται στο σώμα.
Τοπική θεραπεία και μεταστατικός καρκίνος
Οι τοπικές θεραπείες μερικές φορές χρησιμοποιούνται με μεταστατικό καρκίνο, αλλά όχι συνήθως με θεραπευτική πρόθεση όπως συμβαίνει με καρκίνους πρώιμου σταδίου. Η ακτινοβολία μπορεί να βοηθήσει με συμπτώματα, όπως η ανακούφιση του οστικού πόνου από οστικές μεταστάσεις ή η ανακούφιση απόφραξης στους αεραγωγούς λόγω ενός μεγάλου όγκου του πνεύμονα.
Εξειδικευμένες τεχνικές ακτινοβολίας όπως η στερεοτακτική ακτινοθεραπεία σώματος (SBRT) μερικές φορές χρησιμοποιούνται για μεταστατικό καρκίνο με θεραπευτική πρόθεση όταν υπάρχουν μόνο λίγες μεταστάσεις (ολιγομεταστάσεις). Για παράδειγμα, ο καρκίνος του πνεύμονα που έχει εξαπλωθεί σε μία ή μόνο λίγες περιοχές στον εγκέφαλο μπορεί να αντιμετωπιστεί με SBRT (υψηλή δόση ακτινοβολίας σε μια μικρή περιοχή) με την ελπίδα εξάλειψης των μεταστάσεων.
Ενώ οι τοπικές θεραπείες εξ ορισμού δεν έχουν συστηματικά αποτελέσματα, όταν η ακτινοβολία συνδυάζεται με φάρμακα ανοσοθεραπείας, μπορεί μερικές φορές να οδηγήσει στο θάνατο των καρκινικών κυττάρων σε μια απομακρυσμένη περιοχή που δεν αντιμετωπίζεται με ακτινοβολία (το απόκοσμο αποτέλεσμα).
Σε αυτές τις περιπτώσεις, πιστεύεται ότι η τοπική θεραπεία μπορεί κάπως να ενεργοποιήσει το ανοσοποιητικό σύστημα για την καταπολέμηση του καρκίνου.
Ιστορία
Το αποκοπικό αποτέλεσμα υποτίθεται για πρώτη φορά το 1953 από τον R. H. Mole, MD. Εκείνη την εποχή, ονομαζόταν το "διαλυτό αποτέλεσμα" καθώς φάνηκε ότι κάτι για τη θεραπεία ενός όγκου επηρέασε έναν άλλο όγκο.
Ακολουθώντας αυτήν την περιγραφή, το αποτέλεσμα σπάνια παρατηρήθηκε έως ότου άρχισε να χρησιμοποιείται ο τύπος ανοσοθεραπείας που είναι γνωστός ως αναστολέας σημείου ελέγχου. Οι αναστολείς των σημείων ελέγχου μπορούν να θεωρηθούν ως φάρμακα που ενισχύουν την ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος να καταπολεμά τα καρκινικά κύτταρα «αφαιρώντας τα φρένα» του ανοσοποιητικού συστήματος.
Το 2004, μελέτες σε ζώα έδωσαν περαιτέρω υποστήριξη στη θεωρία. Καθώς οι αναστολείς σημείων ελέγχου μπήκαν στην εικόνα, μια δραματική έκθεση δημοσιεύθηκε το 2012 στοNew England Journal of Medicineδιαπίστωσε ότι η ακτινοθεραπεία σε συνδυασμό με έναν αναστολέα σημείου ελέγχου είχε ως αποτέλεσμα την πλήρη εξαφάνιση των απομακρυσμένων μεταστάσεων σε έναν ασθενή με μεταστατικό μελάνωμα. Ένα πιο κοινό παράδειγμα του αποκοπικού φαινομένου φαίνεται πιθανώς με τον καρκίνο του πρώην προέδρου Τζίμι Κάρτερ.
Το αποκοπικό αποτέλεσμα αποδείχθηκε οριστικά σε μια μελέτη του 2015 χρησιμοποιώντας διαφορετικό τύπο ανοσοθεραπείας. Μια κυτοκίνη που ονομάζεται παράγοντας διέγερσης αποικίας κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων (GM-CSF) σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία οδήγησε σε απόκριση σε άτομα με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και καρκίνο του μαστού.
Μηχανισμός
Ο μηχανισμός που βασίζεται στην απόκοσμη επίδραση είναι ακόμα αβέβαιος, αν και οι ερευνητές πιστεύουν ότι μια υποκείμενη ανοσοαπόκριση που εξαρτάται από το μικροπεριβάλλον (φυσιολογικά κύτταρα που περιβάλλουν τον όγκο) παίζει σημαντικό ρόλο.
Ανοσοποιητικές ενέργειες
Το ανοσοποιητικό μας σύστημα ξέρει πώς να καταπολεμά τον καρκίνο, αλλά, δυστυχώς, πολλοί καρκίνοι έχουν βρει έναν τρόπο είτε να κρυφτούν από το ανοσοποιητικό σύστημα (όπως η τοποθέτηση μάσκας) είτε να εκκρίνουν ουσίες που καταστέλλουν το ανοσοποιητικό σύστημα.
Μία υπόθεση (απλοϊκά) είναι ότι ο τοπικός θάνατος των κυττάρων απελευθερώνει αντιγόνα - πρωτεΐνες σε καρκινικά κύτταρα που το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να αναγνωρίσει ως μη φυσιολογικό ή «μη-εαυτό». Αυτά ανιχνεύονται από κύτταρα στο ανοσοποιητικό σύστημα που παρουσιάζουν τα αντιγόνα σε άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, με αποτέλεσμα την εκκίνηση κυτταροτοξικών Τ κυττάρων που μπορούν στη συνέχεια να ταξιδέψουν γύρω από το σώμα για να επιτεθούν σε καρκινικά κύτταρα σε άλλες περιοχές. Αυτή η αναγνώριση αντιγόνων από το ανοσοποιητικό σύστημα, έτσι ώστε να μπορεί να τοποθετηθεί μια ανοσοαπόκριση, είναι παρόμοια με αυτό που συμβαίνει όταν οι άνθρωποι λαμβάνουν ανοσοποιήσεις έναντι βακτηρίων και ιών.
Στην ουσία, το απόκοσμο αποτέλεσμα μπορεί να λειτουργεί παρόμοια με ένα εμβόλιο που θα λάβατε για την πρόληψη μιας λοίμωξης, αλλά λειτουργεί ως αντικαρκινικό εμβόλιο για να σκοτώσει τα καρκινικά κύτταρα.
Μικροπεριβάλλον όγκου
Δεδομένου ότι το ανοσοποιητικό μας σύστημα έχει σχεδιαστεί για να αναγνωρίζει και να εξαλείφει τα καρκινικά κύτταρα, πολλοί άνθρωποι αναρωτιούνται γιατί όλοι οι καρκίνοι δεν καταστρέφονται απλώς από το ανοσοποιητικό σύστημα. Όπως σημειώθηκε, πολλά καρκινικά κύτταρα έχουν βρει τρόπους να κρύβονται από το ανοσοποιητικό σύστημα ή να εκκρίνουν χημικές ουσίες που καταστέλλουν το ανοσοποιητικό σύστημα και για να το κατανοήσουμε καλύτερα είναι χρήσιμο να δούμε το μικροπεριβάλλον του όγκου ή τι συμβαίνει με τα φυσιολογικά κύτταρα που περιβάλλουν έναν όγκο.
Τα καρκινικά κύτταρα δεν είναι απλώς ένας κλώνος κυττάρων που αναπτύσσονται με χαοτικό τρόπο από μόνα τους, αλλά έχουν βρει τρόπους για τον έλεγχο υγιών, φυσιολογικών κυττάρων στην περιοχή τους.
Ανοσοκαταστολή / Ανοσολογική ανοχή του μικροπεριβάλλοντος
Το μικροπεριβάλλον γύρω από τους όγκους είναι συχνά ανοσοκατασταλμένο. Αυτό σημαίνει ότι μοναδικές πρωτεΐνες στα καρκινικά κύτταρα (αντιγόνα) δεν θα φαίνονται (ανιχνεύονται) από το ανοσοποιητικό σύστημα. Δεδομένου ότι δεν φαίνονται, δεν μπορούν να παρουσιαστούν σε κυτταροτοξικά Τ κύτταρα, έτσι ώστε αυτά τα κύτταρα να μην μπορούν να εκπαιδευτούν για να βγουν και να κυνηγήσουν και να σκοτώσουν καρκινικά κύτταρα.
Τα φάρμακα ανοσοθεραπείας με τα οποία γνωρίζουν πολλοί άνθρωποι –αναστολείς σημείων ελέγχου– μπορεί να λειτουργήσουν (τουλάχιστον με έναν τρόπο) βελτιώνοντας την ανοσολογική λειτουργία του μικροπεριβάλλοντος του όγκου. Σε μελέτες, αυτά τα εναρμονισμένα Τ κύτταρα έχουν αποδειχθεί όταν παρατηρείται η απόκοπη δράση.
Η ακτινοθεραπεία όχι μόνο σκοτώνει καρκινικά κύτταρα αλλά μπορεί επίσης να αλλάξει το μικροπεριβάλλον του όγκου.
Ετερογένεια ιστών
Γνωρίζουμε ότι οι καρκίνοι δεν είναι ένας κλώνος μη φυσιολογικών κυττάρων. Τα καρκινικά κύτταρα συνεχίζουν να εξελίσσονται και να αναπτύσσουν νέες μεταλλάξεις και διαφορετικά μέρη ενός όγκου μπορεί στην πραγματικότητα να φαίνονται αρκετά διαφορετικά σε μοριακό επίπεδο ή ακόμη και κάτω από το μικροσκόπιο. Με την ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος, η ακτινοβολία μπορεί να βοηθήσει τα Τ κύτταρα να αναγνωρίσουν περισσότερες πτυχές του καρκίνου ή την ετερογένεια, καθιστώντας τον καρκίνο πιο ορατό στο ανοσοποιητικό σύστημα.
Τύποι καρκίνου και χαρακτηριστικά ασθενούς
Τα αποδεικτικά στοιχεία για το αποκοπικό αποτέλεσμα με το συνδυασμό ακτινοθεραπείας και ανοσοθεραπευτικών φαρμάκων γίνονται πιο συνηθισμένα, αλλά εξακολουθούν να απέχουν πολύ από την καθολική και διαφέρουν σημαντικά μεταξύ διαφορετικών τύπων καρκίνου, διαφορετικών ανθρώπων και διαφορετικών θεραπειών.
Καθορισμός του Abscopal Effect για σκοπούς μελέτης
Προκειμένου να είμαστε συνεπείς κατά την εξέταση μελετών (τουλάχιστον από το 2015), το απόκοσμο αποτέλεσμα ορίζεται ως μείωση της περιοχής ενός απομακρυσμένου όγκου κατά τουλάχιστον 30% όταν χορηγείται τοπική θεραπεία. Μια απόκρυψη απόκρισης μπορεί είτε να είναι μερική (30% ή μεγαλύτερη μείωση των όγκων που βρίσκονται μακριά από τη θέση της ακτινοβολίας) ή να είναι πλήρης (που δεν οδηγεί σε καμία ένδειξη ασθένειας ή NED).
Τύποι καρκίνου
Το αποκοπικό αποτέλεσμα έχει πλέον παρατηρηθεί με διάφορους τύπους καρκίνου, με τη μεγαλύτερη επίπτωση να είναι με μεταστατικό μελάνωμα. Δεδομένης της δυνατότητας να υπάρχει άλλη μέθοδος αντιμετώπισης του μεταστατικού καρκίνου, οι ερευνητές προσπαθούν να καταλάβουν τι προβλέπει εάν ο καρκίνος θα ανταποκριθεί ή όχι.
Πιστεύεται ότι τα κύτταρα που διεισδύουν στον όγκο μπορεί να επηρεάσουν εάν το απόκοσμο αποτέλεσμα μπορεί να συμβεί με έναν συγκεκριμένο τύπο καρκίνου.
Κύτταρα που διεισδύουν στον όγκο (λεμφοκύτταρα που μετακινούνται από την κυκλοφορία του αίματος σε όγκο) μπορούν να έχουν λειτουργίες που είναι είτε προ-όγκου είτε αντικαρκινικές, ανάλογα με τον κυρίαρχο τύπο κυττάρου. Τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα (ένας ειδικός τύπος CD4 + Τ κυττάρων) και οι μακροφάγοι φαίνεται να έχουν προ-όγκο λειτουργίες, ενώ τα CD8 + Τ κύτταρα έχουν αντικαρκινικά αποτελέσματα. Οι όγκοι που διεισδύονται από CD8 + Τ κύτταρα είναι πιο πιθανό να εμφανίζουν το απόκοπο αποτέλεσμα.
Οι καρκίνοι που έχουν σημαντική διήθηση Τ κυττάρων περιλαμβάνουν αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα, καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων (καρκίνος νεφρού) και μελάνωμα. Άλλοι καρκίνοι σε αυτήν τη λίστα περιλαμβάνουν:
- Καρκίνοι πλακώδους κυττάρου στο κεφάλι και στο λαιμό
- Καρκίνος του τραχήλου της μήτρας
- Καρκίνος του παχέος εντέρου
- Θυμικός καρκίνος
- Καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων των πνευμόνων
Τουλάχιστον μέχρι να κατανοηθεί καλύτερα η απόκρυψη απόκρισης και να αναπτυχθούν τρόποι για την ενίσχυση της απόκρισης, αυτοί είναι οι καρκίνοι στους οποίους είναι πιο πιθανό να παρατηρηθεί το αποτέλεσμα. Τούτου λεχθέντος, και όπως σημειώνεται στην οριστική μελέτη του 2015 παραπάνω, καρκίνοι που δεν έχουν σημαντική διείσδυση Τ κυττάρων όπως ο καρκίνος του μαστού έχουν δείξει την απάντηση.
Χαρακτηριστικά ασθενούς
Υπάρχουν επίσης χαρακτηριστικά του ασθενούς που μπορεί να υποδεικνύουν ποιος είναι πιο πιθανό να έχει μια απόκοπη απόκριση. Ένα από αυτά είναι η παρουσία ενός υγιούς ανοσοποιητικού συστήματος. Τα άτομα που έχουν καταστολή του μυελού των οστών λόγω χημειοθεραπείας ή έχουν καρκίνους που έχουν διεισδύσει στο μυελό των οστών, είναι λιγότερο πιθανό να έχουν την ανταπόκριση.
Ο όγκος επιβαρύνει
Το βάρος του όγκου είναι ένας όρος που χρησιμοποιούν οι γιατροί για να περιγράψουν την έκταση του καρκίνου στο σώμα. Ένα μεγαλύτερο φορτίο όγκου μπορεί να σχετίζεται με μεγαλύτερο όγκο όγκου, μεγαλύτερη διάμετρο όγκου, μεγαλύτερο αριθμό μεταστάσεων ή συνδυασμό αυτών.
Τουλάχιστον σε μέχρι τώρα μελέτες, φαίνεται ότι οι άνθρωποι που έχουν μεγαλύτερο όγκο όγκου είναιπιο λιγοείναι πιθανό να έχει μια απόκριση στην ακτινοβολία και την ανοσοθεραπεία
Θεραπείες για τον καρκίνο που σχετίζονται με την απόσπαση απόκρισης
Το αποκοπικό αποτέλεσμα παρατηρείται πολύ πιο συχνά όταν τα φάρμακα ανοσοθεραπείας συνδυάζονται με ακτινοθεραπεία, αν και έχουν αναφερθεί αναφορές περιπτώσεων όταν η ακτινοβολία χρησιμοποιείται μόνη της και με κρυοθεραπεία (σε άνδρες με καρκίνο του προστάτη). Πιστεύεται ότι η χρήση χημειοθεραπείας σε συνδυασμό με ανοσοθεραπεία μπορεί να έχει κάπως παρόμοιο αποτέλεσμα.
Τύποι ανοσοθεραπείας και το Abscopal Effect
Υπάρχουν πολλοί διαφορετικοί τύποι ανοσοθεραπείας, με τις διάφορες μορφές να χρησιμοποιούν είτε το ανοσοποιητικό σύστημα είτε τις αρχές του ανοσοποιητικού συστήματος για την καταπολέμηση του καρκίνου.
Από αυτούς, οι αναστολείς των σημείων ελέγχου έχουν αξιολογηθεί ευρύτερα σε σχέση με την απόκοψη. Αυτά τα φάρμακα λειτουργούν, στην ουσία, αφαιρώντας τα φρένα του ανοσοποιητικού συστήματος, έτσι επιτίθεται στα καρκινικά κύτταρα.
Οι αναστολείς σημείων ελέγχου που έχουν εγκριθεί επί του παρόντος (με διαφορετικές ενδείξεις) περιλαμβάνουν:
- Opdivo (nivolumab)
- Keytruda (pembrolizumab)
- Yervoy (ipillimumab)
- Tecentriq (atezolizumab)
- Ιμφινίζι (durvalumab)
- Bavencio (avelumab)
- Libtayo (cemiplimab)
(Τα περισσότερα από αυτά τα φάρμακα είναι αναστολείς PD1 ή PD-L1, με το Yervoy να είναι αναστολέας CTLA-4.)
Άλλες μορφές ανοσοθεραπείας που εξετάζονται για το ενδεχόμενο αξιοποίησης του αποκοπικού αποτελέσματος περιλαμβάνουν επιπρόσθετους αναστολείς σημείων ελέγχου, θεραπεία C-Τ κυττάρων (ένας τύπος θετικής θεραπείας κυττάρων), ρυθμιστές ανοσοποιητικού συστήματος (κυτοκίνες) και εμβόλια καρκίνου.
Τύποι ακτινοβολίας και το Abscopal Effect
Το αποκοπικό αποτέλεσμα έχει παρατηρηθεί πιο συχνά με συμβατική θεραπεία ακτινοβολίας εξωτερικής ακτίνας, αλλά αξιολογείται επίσης με στερεοτακτική ακτινοθεραπεία σώματος, θεραπεία δέσμης πρωτονίων και άλλες τοπικές θεραπείες όπως η κατάλυση ραδιοσυχνοτήτων.
Θεραπεία ακτινοβολίας εξωτερικής δέσμης
Μια ανασκόπηση του 2018 για 16 κλινικές δοκιμές που εξέτασαν άτομα με μεταστατικό μελάνωμα που έλαβαν τον αναστολέα σημείου ελέγχου Yervoy (ipilimumab) συν θεραπεία ακτινοβολίας βρήκαν σημαντικό αριθμό ποσοστών απόκρισης απόκρισης και βελτιωμένη επιβίωση (χωρίς σημαντική αύξηση των παρενεργειών). Η επίδραση παρατηρήθηκε σε διάμεσο ποσοστό 26,5% των ανθρώπων στον συνδυασμό Yervoy και ακτινοβολίας, με ανεπιθύμητες ενέργειες όχι μεγαλύτερες από άτομα σε ομάδες ελέγχου που έλαβαν μόνο το Yervoy.
Με καρκίνο του πνεύμονα, μια μελέτη του 2017 στοΟγκολογία Lancet(KEYNOTE-001) διαπίστωσε ότι τα άτομα με προχωρημένο μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με οποιαδήποτε ακτινοβολία είχαν σημαντικά μεγαλύτερη επιβίωση χωρίς πρόοδο και βελτίωσαν τη συνολική επιβίωση όταν έλαβαν θεραπεία με Keytruda (pembrolizumab). site, η συνολική επιβίωση ήταν 10,7 μήνες έναντι 5,3 μηνών χωρίς ακτινοβολία.
Υπάρχουν αρκετές αναφορές περιστατικών για την απόκοψη της επίδρασης σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, με ορισμένους ασθενείς να μην δείχνουν ενδείξεις ασθένειας για παρατεταμένο χρονικό διάστημα μετά τον συνδυασμό της ακτινοθεραπείας και των αναστολέων σημείου ελέγχου.
Οι αναφορές σπάνιων περιπτώσεων έχουν επίσης επισημάνει την αποκοπική επίδραση με ακτινοβολία σε τουλάχιστον ένα άτομο με καρκίνο όπως καρκίνο του μαστού, καρκίνο του οισοφάγου, καρκίνο του ήπατος και καρκίνο του προστάτη (με κρυοθεραπεία).
Με Ακτινοθεραπεία Στερεοτατικού Σώματος
Το αποκοπικό αποτέλεσμα έχει επίσης αποδειχθεί με τοπική ακτινοβολία υψηλής δόσης με τη μορφή στερεοτακτικής ακτινοθεραπείας σώματος (SBRT). Σε μια μελέτη του 2018 που δημοσιεύθηκε στοΕφημερίδα της Κλινικής Ογκολογίας,άτομα με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα ανατέθηκαν σε μία από τις δύο ομάδες. Μια ομάδα έλαβε μόνο την Keytruda (pembrolizumab), ενώ η άλλη έλαβε Keytruda σε συνδυασμό με SBRT σε μία τοποθεσία μετάστασης εντός επτά ημερών από την έναρξη της Keytruda. Το ποσοστό απόκρισης εκείνων που έλαβαν το συνδυασμό ήταν 41%, σε σύγκριση με μόνο 19% σε εκείνους που έλαβαν Keytruda μόνο.
Ομοίως, μια μελέτη του 2018 που εξετάζει τον συνδυασμό ανοσοθεραπείας με SBRT έναντι της ανοσοθεραπείας μόνο για άτομα με μελάνωμα με εγκεφαλικές μεταστάσεις διαπίστωσε ότι ο συνδυασμός συσχετίστηκε με σχεδόν διπλάσιο της συνολικής επιβίωσης.
Χαρακτηριστικά ακτινοβολίας και πιθανότητα του Abscopal Effect
Η βέλτιστη δόση, κλασμάτωση, χρονισμός και μέγεθος πεδίου της ακτινοβολίας είναι ακόμα άγνωστη, αλλά οι αποκρίσεις που σχετίζονται με το SBRT υποδηλώνουν ότι ένα μικρό πεδίο ακτινοβολίας ήταν αποτελεσματικό στην πρόκληση απόκρισης, τουλάχιστον για μερικούς ανθρώπους. Δεδομένου ότι τα Τ κύτταρα είναι πολύ ευαίσθητα στην ακτινοβολία, η θεραπεία σε μια μεγαλύτερη περιοχή ή ένα μακρύτερο σχήμα ακτινοβολίας μπορεί να μειώσει την πιθανότητα εμφάνισης του αποκοπικού αποτελέσματος.
Δυνατότητα βελτίωσης της απόκρισης στην ανοσοθεραπεία
Μια συναρπαστική πιθανή χρήση του αποκοπικού αποτελέσματος μπορεί να είναι σε άτομα που δεν ανταποκρίνονται αρχικά σε φάρμακα ανοσοθεραπείας (αναστολείς σημείου ελέγχου). Ενώ αυτά τα φάρμακα μπορεί μερικές φορές να είναι πολύ αποτελεσματικά στη συρρίκνωση των όγκων, όπως το μελάνωμα ή ο μη καρκινικός καρκίνος του πνεύμονα, και μερικές φορές ακόμη και να οδηγήσουν σε πλήρη ύφεση, λειτουργούν μόνο σε ένα σχετικά μικρό ποσοστό ατόμων.
Συγκεκριμένα, οι όγκοι που έχουν χαμηλά επίπεδα PD-L1 ή χαμηλό μεταλλακτικό φορτίο τείνουν να μην ανταποκρίνονται καλά σε αυτά τα φάρμακα. Υπάρχουν επίσης ορισμένοι τύποι όγκων που δεν ανταποκρίνονται καθόλου στους αναστολείς των σημείων ελέγχου.
Η ελπίδα είναι ότι η ακτινοβολία μπορεί να οδηγήσει σε αυτά τα φάρμακα να λειτουργούν σε ορισμένα άτομα για τα οποία στο παρελθόν ήταν αναποτελεσματικά. Μια μελέτη του 2018 δημοσιεύθηκε στοΦυσική Ιατρικήκοίταξε άτομα με μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα που δεν ανταποκρίθηκαν μόνο στο Yervoy (ipilimumab) σε σύγκριση με άτομα που έλαβαν συνδυασμό Yervoy και ακτινοβολίας. Μεταξύ εκείνων που έλαβαν τη θεραπεία συνδυασμού, το 18% αυτών που εγγράφηκαν και το 33% των ατόμων που μπορούσαν να αξιολογηθούν επαρκώς είχαν αντικειμενική ανταπόκριση στη θεραπεία. Συνολικά, ο συνδυασμός του αναστολέα σημείου ελέγχου και της ακτινοβολίας είχε ως αποτέλεσμα τον έλεγχο της νόσου στο 31% των ανθρώπων. Από αυτούς που πέτυχαν έλεγχο της νόσου, η συνολική επιβίωση ήταν 20,4 μήνες σε σύγκριση με 3,5 μήνες στην ομάδα ελέγχου.
Τα ανοσοκύτταρα αναλύθηκαν τόσο σε εκείνους που δεν ανταποκρίθηκαν όσο και σε εκείνους που απάντησαν (στους οποίους η ακτινοβολία προκάλεσε απόκριση στο Yervoy) για να βοηθήσει στον προσδιορισμό του μηχανισμού που οδήγησε στην απόκριση. Οι σημερινοί βιοδείκτες που χρησιμοποιούνται για την πρόβλεψη μιας απόκρισης σε αναστολείς σημείων ελέγχου - έκφραση PD-L1 και φορτίο μετάλλαξης όγκου - δεν προέβλεπαν εάν ένα άτομο θα ανταποκριθεί.
Αντ 'αυτού, η πρόκληση ιντερφερόνης-βήτα και η αύξηση και μείωση διακριτών κλώνων υποδοχέων Τ κυττάρων προέβλεπαν απόκριση, υποδηλώνοντας ότι η ακτινοβολία μπορεί να είναι ανοσογόνος (με αποτέλεσμα ανοσοαπόκριση σε όγκο σε άλλες περιοχές).
Περιορισμοί και παρενέργειες
Προς το παρόν, η απόκρυψη απόκρισης παρατηρείται μόνο σε ένα μικρό ποσοστό ατόμων που λαμβάνουν συνδυασμό αναστολέων σημείων ελέγχου και ακτινοθεραπείας και παραμένουν πολλές ερωτήσεις. Μερικά από αυτά τα άγνωστα περιλαμβάνουν:
- Η βέλτιστη δόση, κλασμάτωση και διάρκεια ακτινοβολίας (μέχρι σήμερα μελέτες που εξετάζουν ζωικά μοντέλα ήταν αντικρουόμενες)
- Το βέλτιστο μέγεθος ακτινοβολίας πεδίου (ένα μικρότερο μέγεθος πεδίου μπορεί να είναι καλύτερο καθώς τα Τ κύτταρα είναι ευαίσθητα στην ακτινοβολία)
- Ο χρόνος ακτινοβολίας σε σχέση με την ανοσοθεραπεία είτε πριν, κατά τη διάρκεια είτε μετά. (Στη μελέτη με μεταστατικό μελάνωμα, η χρήση του Yervoy ταυτόχρονα με την ακτινοβολία ήταν αποτελεσματική, αλλά άλλες μελέτες δείχνουν ότι μπορεί να προτιμάται διαφορετικός χρόνος και αυτό μπορεί επίσης να διαφέρει ανάλογα με το συγκεκριμένο φάρμακο ανοσοθεραπείας.)
- Το κατά πόσον η ακτινοβολία σε ορισμένες περιοχές (για παράδειγμα στον εγκέφαλο εναντίον του ήπατος) είναι πιο πιθανό να οδηγήσει σε απόκριση από άλλες
Πολλές κλινικές δοκιμές βρίσκονται σε εξέλιξη (πάνω από εκατό) αναζητούν να απαντήσουν σε μερικές από αυτές τις ερωτήσεις. Επιπλέον, μελέτες εξετάζουν το μικροπεριβάλλον του όγκου με την ελπίδα να κατανοήσουν περαιτέρω τη βιολογία πίσω από την απότομη απόκριση για να ενισχύσουν τις πιθανότητες να συμβεί.
Παρενέργειες
Είναι σημαντικό να εξετάζουμε όχι μόνο την αποτελεσματικότητα των θεραπειών αλλά και τη συχνότητα εμφάνισης παρενεργειών και ανεπιθύμητων ενεργειών όταν συνδυάζουμε την ακτινοβολία με την ανοσοθεραπεία για μεταστατικό καρκίνο. Όπως με οποιαδήποτε θεραπεία, υπάρχουν παρενέργειες της ακτινοθεραπείας που μπορεί να εμφανιστούν.
Σε μέχρι τώρα μελέτες, ο συνδυασμός φαρμάκων ακτινοβολίας και ανοσοθεραπείας είναι συνήθως καλά ανεκτός, με τοξικότητες παρόμοιες με αυτές που παρατηρούνται μόνο στα φάρμακα ανοσοθεραπείας.
Ο ρόλος στη θεραπεία του καρκίνου σήμερα
Υπάρχει επί του παρόντος συζήτηση σχετικά με το κατά πόσον η ακτινοθεραπεία πρέπει να χρησιμοποιείται πάντα με την ελπίδα να προκαλέσει το απόκομμα και οι περισσότεροι γιατροί πιστεύουν ότι η ακτινοβολία σε συνδυασμό με ανοσοθεραπευτικά φάρμακα πρέπει να προορίζεται για όσους θα μπορούσαν να επωφεληθούν από την ακτινοβολία.
Αυτό ισχύει ιδιαίτερα επειδή υπάρχουν πολλές αναπάντητες ερωτήσεις. Είναι τυχερό, ωστόσο, ότι η έρευνα σχετικά με το αποκοπικό αποτέλεσμα επεκτείνεται ταυτόχρονα καθώς οι ερευνητές μελετούν τα οφέλη της θεραπείας των ολιγομεταστάσεων και εάν η θεραπεία μοναχικών ή μόνο μερικών μεταστάσεων από έναν συμπαγή όγκο σε άλλη περιοχή μπορεί να βελτιώσει τα αποτελέσματα.
Το μέλλον: Έρευνα και πιθανός αντίκτυπος
Υπάρχουν πολλά που πρέπει να μάθουμε για την αξιοποίηση του αποκοπικού αποτελέσματος και η έγκαιρη έρευνα προσφέρει ελπίδα για πρόσθετες χρήσεις αυτού του φαινομένου στο μέλλον.
Δεδομένου ότι ο συνδυασμός ακτινοβολίας και ανοσοθεραπείας μπορεί να λειτουργήσει ουσιαστικά ως εμβόλιο (διδάσκοντας το ανοσοποιητικό μας σύστημα να αναγνωρίζει τα καρκινικά κύτταρα "βλέποντας" καρκινικά κύτταρα που σκοτώνονται από ακτινοβολία), το αποτέλεσμα μπορεί να είναι χρήσιμο στη δημιουργία αντικαρκινικών εμβολίων στο μέλλον. Υπάρχει ακόμη και η ελπίδα ότι η αύξηση της αντικαρκινικής ανοσίας με αυτόν τον τρόπο μπορεί κάποια μέρα να διαδραματίσει ρόλο όχι μόνο στους μεταστατικούς καρκίνους, αλλά και στους καρκίνους πρώιμου σταδίου πριν από την εξέλιξη και τις μεταστάσεις.
Η αξιολόγηση της αποκοπής επίδρασης και του ρόλου του μικροπεριβάλλοντος του όγκου βοηθά επίσης τους ερευνητές να κατανοήσουν καλύτερα την υποκείμενη βιολογία της ανάπτυξης και της εξέλιξης του καρκίνου, και μπορεί να οδηγήσει σε περαιτέρω θεραπείες στο μέλλον.
Μια λέξη από το Verywell
Υπάρχουν πολλά που πρέπει να μάθουμε για το φαινόμενο της αποκοπής όταν συνδυάζουμε τοπικές επιδράσεις όπως η ακτινοθεραπεία με φάρμακα ανοσοθεραπείας, συμπεριλαμβανομένου του μηχανισμού με τον οποίο συμβαίνει μερικές φορές. Ελπίζεται ότι η περαιτέρω έρευνα θα οδηγήσει σε τρόπους αύξησης της πιθανότητας εμφάνισης του αποκοπικού φαινομένου σε μεγαλύτερο αριθμό ανθρώπων. Δεδομένου ότι οι μεταστάσεις καρκίνου είναι υπεύθυνες για το 90% των θανάτων από καρκίνο, η έρευνα που αντιμετωπίζει συγκεκριμένα τις μεταστάσεις είναι κρίσιμη για τη μείωση των θανάτων από καρκίνο.
