Γενετικός έλεγχος και το μέλλον της θεραπείας του καρκίνου του προστάτη

Πέντε νέες επεκτεινόμενες θεραπείες - Provenge, Zytiga, Xtandi, Xofigo και Jevtana - έχουν διατεθεί για τη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη τα τελευταία πέντε χρόνια. Ευτυχώς, οι παλιές θεραπείες αναμονής όπως η ακτινοβολία, το Lupron και το Taxotere παραμένουν αποτελεσματικές επίσης. Γενικά, ο καρκίνος του προστάτη εξελίσσεται αρκετά αργά, πράγμα που σημαίνει ότι η θνησιμότητα μπορεί να αναβληθεί για πολύ μεγάλο χρονικό διάστημα.

Kay Chernush / Getty Images

Παρά όλες αυτές τις ελπιδοφόρες πτυχές, 28.000 άνδρες υποφέρουν από καρκίνο του προστάτη κάθε χρόνο. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η θνησιμότητα συμβαίνει επειδή ο καρκίνος γίνεται τελικά ανθεκτικός σε όλες τις τυπικές θεραπείες που αναφέρονται παραπάνω. Εάν συμβεί αυτό, το επόμενο λογικό βήμα είναι να εξετάσετε θεραπείες εκτός ετικέτας, όπως φάρμακα που έχουν εγκριθεί από την FDA για άλλους τύπους καρκίνου, για παράδειγμα καρκίνο νεφρού ή καρκίνο του πνεύμονα. Το πρόβλημα είναι η καλύτερη επιλογή ανάμεσα σε τόσες πολλές επιλογές.

Παράγοντες εκτός ετικέτας: Η ιστορία ενός ασθενούς

Η αναζήτηση ενός αποτελεσματικού πράκτορα εκτός ετικέτας μπορεί να έχει μεγάλη απόδοση αν είστε τυχεροί. Από την πλευρά της FDA, ένα εγκεκριμένο φάρμακο μπορεί να χρησιμοποιηθεί για μη εγκεκριμένη χρήση όταν ένας πάροχος υγειονομικής περίθαλψης πιστεύει ότι είναι ιατρικά κατάλληλο για τον ασθενή του, είτε επειδή δεν υπάρχει εγκεκριμένο φάρμακο για τη θεραπεία της δεδομένης πάθησης ή επειδή ένας ασθενής έχει δοκιμάσει όλα τα εγκεκριμένα θεραπείες χωρίς να δούμε αποτελέσματα.

Επιτρέψτε μου να αναφέρω την ιστορία του Μπιλ. Διαγνώστηκε για πρώτη φορά στα τέλη του 2010 με PSA 4,2 και βαθμολογία Gleason 3 + 4 και υποβλήθηκε σε χειρουργική επέμβαση για την αφαίρεση του προστάτη. Το πρώτο σημάδι περαιτέρω προβλήματος ήταν ότι η έκθεση παθολογίας του έδειξε καρκίνο έξω από την άκρη του προστάτη. Το σκορ του Gleason αναβαθμίστηκε επίσης σε 4 + 5 = 9 και το PSA του δεν έπεσε ποτέ στο μηδέν μετά την αφαίρεση του προστάτη.

Ο Μπιλ υποβλήθηκε σε ακτινοβολία που κατευθύνεται στην περιοχή του σώματος όπου υπήρχε ο προστάτης, αλλά το PSA παρέμεινε χαμηλό μόνο για σύντομο χρονικό διάστημα. Στη συνέχεια ξεκίνησε το Lupron, αλλά ο όγκος του έγινε ανθεκτικός μέσα σε ένα χρόνο. Κατά τα επόμενα τρία χρόνια, υποβλήθηκε σε θεραπεία με τα φάρμακα που αναφέρονται παραπάνω, Provenge, Zytiga, Xtandi και Taxotere. Αργότερα εκείνο το έτος, ο καρκίνος του εξαπλώθηκε εκτενώς σε όλο το μυελό των οστών του. Ξεκίνησε η θεραπεία με Xofigo. Δυστυχώς, ο Μπιλ ανέπτυξε προοδευτική ανεπάρκεια μυελού των οστών, μια κοινή εξέλιξη σε άνδρες με ανεξέλεγκτο καρκίνο του προστάτη. Η παραγωγή ερυθρών αιμοσφαιρίων του ήταν τόσο μειωμένη που μπορούσε να διατηρηθεί ζωντανός μόνο με μηνιαίες μεταγγίσεις αίματος. Όταν το Xofigo σταμάτησε, το PSA είχε αυξηθεί σε πάνω από 120. Η πιθανότητα του Bill να ζήσει άλλους έξι μήνες ήταν μικρότερη από μία στους 10.

Ο Μπιλ ξεκίνησε με ένα φάρμακο χωρίς ετικέτα που ονομάζεται Mekinist. Το Mekinist είναι ένα χάπι που έχει εγκριθεί από το FDA για μεταστατικό μελάνωμα. Δεδομένου ότι η χρήση για καρκίνο του προστάτη (χρήση εκτός ετικέτας) δεν καλύπτεται από ασφάλιση, ο Bill αγόρασε το χάπι ο ίδιος με κόστος 10.000 $ ανά μήνα. Ωστόσο, η επένδυσή του απέδωσε. Τέσσερα χρόνια μετά τη διάγνωσή του, το PSA του Μπίλ έπεσε στα 18,96, ο μυελός του οστού άρχισε να λειτουργεί ξανά και δεν χρειαζόταν πλέον περαιτέρω μεταγγίσεις αίματος.

Η υγεία του Μπιλ βελτιώθηκε τόσο πολύ που επέστρεψε στη δουλειά του πλήρους απασχόλησης και μάλιστα έκανε συχνά ταξίδια με την οικογένειά του στην Ευρώπη και σε διάφορα μέρη στις ΗΠΑ τα επόμενα δύο χρόνια. Ο Mekinist ήταν καλά ανεκτός χωρίς αξιοσημείωτες παρενέργειες. Δυστυχώς, ο καρκίνος του προστάτη έγινε τελικά ανθεκτικός στον Mekinist και ο καρκίνος άρχισε να εξελίσσεται. Οι περαιτέρω εντατικές προσπάθειές μας να βρούμε μια άλλη μαγική σφαίρα εκτός ετικέτας ήταν ανεπιτυχείς και υπέκυψε στην ασθένεια, έξι χρόνια μετά τη διάγνωση.

Το Bill's Mekinist ήταν μια εκπληκτικά τυχερή επιλογή. Αφού έδειξε μια τόσο μεγάλη ανταπόκριση στον καρκίνο, κατάφερε ακόμη και να πείσει την ασφαλιστική του εταιρεία να καλύψει το κόστος. Η επίτευξη ύφεσης καρκίνου σε τόσο αργά στάδια της νόσου είναι πραγματικά αξιοσημείωτη, μια απόδειξη για τα πρωτοποριακά προϊόντα που αναπτύσσονται στη φαρμακευτική βιομηχανία. Δεδομένου ότι αναπτύσσονται πολλοί νέοι πράκτορες, οι πιθανότητες καλής τύχης, όπως η υπόθεση του Μπιλ, να επαναληφθούν βελτιώνονται.

Γενετικός έλεγχος: Μέσα για έξυπνη επιλογή

Το πρόβλημα τώρα είναι ότι υπάρχει τόσο μεγάλος αριθμός νέων παραγόντων που εγκρίνονται σε όλους τους διαφορετικούς τύπους καρκίνου. Πώς ξέρετε ποιος πράκτορας να διαλέξετε; Το Mekinist έχει δοκιμαστεί σε άλλους ασθενείς με καρκίνο του προστάτη χωρίς να δει το όφελος που είχε ο Bill. Αυτό δεν προκαλεί έκπληξη αν ληφθεί υπόψη ότι ο καρκίνος του προστάτη δεν είναι μία ασθένεια. Παρατηρήσαμε εδώ και καιρό μια μεγάλη διακύμανση στον τρόπο με τον οποίο οι ασθενείς ανταποκρίνονται σε διαφορετικούς παράγοντες. Ωστόσο, υπάρχει ένας άλλος τομέας ταχείας τεχνολογικής προόδου που μπορεί να μας βοηθήσει να ταξινομήσουμε τους ασθενείς για συγκεκριμένες θεραπείες. Η έλευση του γενετικού ελέγχου των καρκινικών κυττάρων μπορεί τελικά να τερματίσει την εποχή της επιλογής των θεραπειών τυχαία.

Η ιδέα είναι να επιλεγεί η θεραπεία προσδιορίζοντας το γενετικό προφίλ των καρκινικών κυττάρων με αλληλουχία γονιδίων. Η ανεξέλεγκτη κυτταρική ανάπτυξη, «καρκίνος», προκύπτει από γονίδια που έχουν κακή συμπεριφορά. Συγκεκριμένα μεταλλαγμένα γονίδια που σχετίζονται με την κυτταρική ανάπτυξη μπορούν να κλειδωθούν στη θέση «on». Αυτές οι μεταλλάξεις μπορούν να ταυτοποιηθούν με αλληλουχία γονιδίων. Πάνω από 50 γονίδια έχουν αναγνωριστεί ότι δυσλειτουργούν στον καρκίνο του προστάτη. Η γενετική ανάλυση του καρκινικού ιστού δείχνει ότι στο μέσο καρκινικό κύτταρο περίπου τέσσερα γονίδια βρέθηκαν να είναι μεταλλαγμένα. Ωστόσο, ο αριθμός των κακών γονιδίων που ανιχνεύονται μπορεί να κυμαίνεται από μόλις ένα έως περισσότερα από 10.

Όσο συναρπαστική και η υπόσχεση αυτού του είδους «έξυπνης» επιλογής ακούγεται, υπάρχουν ακόμη πολλές προκλήσεις που πρέπει να ξεπεραστούν. Η αλληλουχία γονιδίων μπορεί με συνέπεια να αναγνωρίζει τα γονίδια που δεν λειτουργούν ονομαστικά, αλλά όχι πάντα την πραγματική λειτουργία του γονιδίου. Όταν γνωρίζουμε τη λειτουργία, συχνά δεν έχουμε ένα συγκεκριμένο φάρμακο για την αντιμετώπιση του προβλήματος που δημιουργεί το γονίδιο. Ακόμη και όταν υπάρχει ένα ενεργό φάρμακο για τη θεραπεία ενός συγκεκριμένου δυσλειτουργικού γονιδίου σε έναν άλλο τύπο καρκίνου, δεν υπάρχει καμία εγγύηση ότι η χορήγηση του θα είναι επίσης αποτελεσματική στον καρκίνο του προστάτη.

Για παράδειγμα, ο Mekinist πιστεύεται ότι είναι αποτελεσματικός στην αναστολή ενός μονοπατιού που ονομάζεται MAPK. Υπάρχουν πολλά γονίδια στο μονοπάτι MAPK που συνήθως αναστέλλονται από τον Mekinist, όπως το MEK 1. Ένα από τα γονίδια της οδού MAPK που είναι δυσρυθμιζόμενο σε ορισμένες περιπτώσεις καρκίνου του προστάτη είναι ένα γονίδιο που ονομάζεταιGNAS. Ωστόσο, έως τώρα, δεν έχουμε δεδομένα που να δείχνουν ότι το Mekinist θα είναι αποτελεσματικό για ασθενείς με καρκίνο του προστάτη μεGNAS.

Μέθοδοι γενετικού ελέγχου

Η εμπειρία μας με τη βιοψία για την απόκτηση καρκινικών κυττάρων από το οστό για γενετικούς ελέγχους σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη ήταν επιτυχής μόνο σε περίπου τους μισούς ασθενείς στους οποίους προσπαθήσαμε να πραγματοποιήσουμε βιοψία. Μέχρι πρόσφατα, η βιοψία των οστών ήταν ο μόνος τρόπος πρόσβασης στο γενετικό υλικό των καρκινικών κυττάρων. Η βιοψία των οστών, ωστόσο, είναι δυσκίνητη και άβολη, απαιτώντας βελόνα με μεγάλη οπή. Ευτυχώς, η τεχνολογία συνεχίζει να εξελίσσεται με συνεχώς επιταχυνόμενο ρυθμό. Η τελευταία ανακάλυψη είναι η ανακάλυψη ότι το DNA όγκου που απελευθερώνεται στο αίμα από καρκινικά κύτταρα που πεθαίνουν μπορεί να ανιχνευθεί και να ελεγχθεί με εξέταση αίματος.

Ο έλεγχος του DNA αίματος είναι πολύ πιο εύκολος από το να κάνετε βιοψία οστού. Εκτός από τον παράγοντα ευκολίας, το DNA στο αίμα είναι σύνθετος του DNA που απελευθερώνεται από όλους τους όγκους σε όλο το σώμα. Το γενετικό υλικό που προέρχεται από βιοψία ενός όγκου συχνά δεν θα αφηγηθεί ολόκληρη την ιστορία, επειδή ο καρκίνος είναι τόσο γενετικά ασταθής, ώστε διαφορετικές θέσεις καρκίνου από τον ίδιο ασθενή μπορεί να είναι γενετικά διαφορετικές.

Η ανάλυση αίματος για DNA όγκου είναι τώρα διαθέσιμη στο εμπόριο. Αυτή τη στιγμή υπάρχουν αρκετές εταιρείες που εκτελούν τον προσδιορισμό, συμπεριλαμβανομένης της Guardant Health και του Foundation Medicine. Η ανίχνευση Guardant360 εξετάζει συγκεκριμένα 70 από τις πιο κοινές μεταλλάξεις που παρατηρούνται στον καρκίνο. Έχουν γίνει μελέτες για να ελεγχθεί εάν τα ανώμαλα γονίδια που ανιχνεύονται στο αίμα ταιριάζουν με τα ανώμαλα γονίδια που ανιχνεύονται από μια παραδοσιακή βιοψία όγκου στον ίδιο ασθενή. Η ανάλυση αίματος φαίνεται να λειτουργεί εξαιρετικά καλά.

Αφού εντοπιστεί ένα μη φυσιολογικό γονίδιο

Ας επιστρέψουμε λοιπόν στο κύριο θέμα της χρήσης γενετικά παραγόμενων πληροφοριών για να επιλέξουμε θεραπείες καρκίνου εκτός ανδρών σε άνδρες με καρκίνο του προστάτη που έχουν εξαντλήσει τις εγκεκριμένες από την FDA θεραπευτικές επιλογές τους. Όταν ανιχνεύεται ένα μη φυσιολογικό γονίδιο, υπάρχουν βασικά τέσσερα πιθανά αποτελέσματα:

1. Καμία γνωστή θεραπεία δεν σχετίζεται με αυτό το συγκεκριμένο μη φυσιολογικό καρκίνο γονίδιο.
2. Υπάρχει μια εγκεκριμένη από την FDA θεραπεία για τον καρκίνο του προστάτη για αυτό το συγκεκριμένο γονίδιο
3. Υπάρχει διαθέσιμη εγκεκριμένη από την FDA θεραπεία που λειτουργεί για έναν άλλο τύπο καρκίνου (πνεύμονας, νεφρός, μελάνωμα κ.λπ.) που μπορεί να έχει αντικαρκινική δραστηριότητα στον καρκίνο του προστάτη με αυτή τη συγκεκριμένη γονιδιακή ανωμαλία.
4. Υπάρχουν νέοι παράγοντες που αξιολογούνται για αυτή τη συγκεκριμένη γενετική ανωμαλία σε κλινικές δοκιμές είτε σε καρκίνο του προστάτη είτε σε άλλο τύπο καρκίνου. Οι ασθενείς που έχουν αυτόν τον τύπο μετάλλαξης ενδέχεται να είναι πιο πιθανό να ανταποκριθούν σε αυτόν τον συγκεκριμένο παράγοντα λαμβάνοντας υπόψη τον γνωστό τρόπο δράσης του παράγοντα.

Αναφέροντας πρακτικά τα παραπάνω, τα δύο πρώτα αποτελέσματα δεν θα βοηθήσουν τους ασθενείς. Συγκεκριμένα, όσον αφορά το δεύτερο αποτέλεσμα, οι περισσότεροι ασθενείς που υποβάλλονται σε γενετικές εξετάσεις για καρκίνο του προστάτη έχουν ήδη εξαντλήσει τις εγκεκριμένες από τη FDA επιλογές θεραπείας που σχετίζονται με τον καρκίνο του προστάτη. Το τρίτο και το τέταρτο αποτέλεσμα είναι αυτά που μπορεί να δείχνουν έναν τύπο θεραπείας που διαφορετικά θα χαθεί στο παρασκήνιο του πλήθους των επιλογών εκτός ετικέτας που πρέπει να ληφθούν υπόψη.

Ο αντίκτυπος του Mekinist στη μακροζωία και την ποιότητα ζωής του Bill ήταν πραγματικά καταπληκτικός. Σε αυτό το σημείο, δεν γνωρίζουμε εάν η εξαιρετική του ανταπόκριση συνέβη λόγω της δυσλειτουργίας του GNAS, ενός άλλου γονιδίου ή ενός συγκεκριμένου συνδυασμού γονιδίων. Ωστόσο, τώρα με την εύκολη πρόσβαση των γενετικών πληροφοριών μέσω εξετάσεων αίματος, θα μπορέσουμε να μάθουμε ποιες θεραπείες είναι πιθανό να προκαλέσουν μια απόκριση στον καρκίνο με βάση το συγκεκριμένο γενετικό προφίλ κάθε ασθενούς.