Η αγνωστικική θεραπεία όγκου αναφέρεται σε θεραπείες καρκίνου που λειτουργούν σε όλους τους τύπους καρκίνου. Με άλλα λόγια, αντί να λειτουργούν μόνο για έναν τύπο καρκίνου, όπως ο καρκίνος του μαστού, αυτές οι θεραπείες μπορεί να λειτουργήσουν για έναν αριθμό διαφορετικών καρκίνων, για παράδειγμα, μελάνωμα, καρκίνο του μαστού και σάρκωμα. Επιπλέον, μπορεί να λειτουργούν τόσο για ενήλικες όσο και για παιδιά.
Panuwat Dangsungnoon / iStock
Αντί για θεραπείες με βάση το πού προήλθε ένας όγκος, αυτή η θεραπεία αντιμετωπίζει έναν καρκίνο που προέρχεται οπουδήποτε με βάση τα συγκεκριμένα μοριακά χαρακτηριστικά που οδηγούν στην ανάπτυξη του όγκου. Παρά την εμφάνιση σε διαφορετικούς ιστούς, δεν είναι ασυνήθιστο για πολύ διαφορετικούς τύπους καρκίνου να χρησιμοποιούν την ίδια οδό για να αναπτυχθούν
Η αυξημένη κατανόηση της βιολογίας του καρκίνου, η ικανότητα να κάνετε γονιδιωματικές δοκιμές για να προσδιορίσετε τι οδηγεί την ανάπτυξη ενός συγκεκριμένου καρκίνου και η διαθεσιμότητα φαρμάκων που στοχεύουν σε αυτές τις οδούς έχει δώσει στους ερευνητές τη δυνατότητα να θεραπεύουν ένα ευρύ φάσμα καρκίνων σε μοριακό επίπεδο .
Επί του παρόντος υπάρχουν μόνο λίγα φάρμακα εγκεκριμένα ειδικά για αγνωστικική θεραπεία όγκου, αλλά αυτό αναμένεται να επεκταθεί γρήγορα στο εγγύς μέλλον. Θα ρίξουμε μια ματιά στον ορισμό και τη σημασία των αγνωστικών θεραπειών όγκου, παραδειγμάτων που χρησιμοποιούνται αυτήν τη στιγμή, και τα οφέλη και τους περιορισμούς αυτής της θεραπευτικής προσέγγισης.
Ορισμός όγκου αγνωστικής θεραπείας
Η αγνωστικική θεραπεία όγκου αναφέρεται στη χρήση φαρμάκων για τη θεραπεία ενός καρκίνου με βάση τη μοριακή σύνθεση ενός όγκου και όχι τη θέση προέλευσης του καρκίνου.
Σημασια
Οι θεραπείες για τον καρκίνο έχουν εξελιχθεί έτσι ώστε με συγκεκριμένους τύπους καρκίνου (π.χ. καρκίνος του πνεύμονα) οι θεραπείες επιλέγονται ήδη συχνά με βάση τα μοριακά χαρακτηριστικά του όγκου.
Για παράδειγμα, με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, αντί να επιλέγετε θεραπείες που βασίζονται κυρίως σε αυτό που φαίνεται στο μικροσκόπιο, ο γονιδιωματικός έλεγχος (όπως η αλληλουχία επόμενης γενιάς) επιτρέπει στους γιατρούς να προσδιορίσουν εάν ο καρκίνος έχει συγκεκριμένη γονιδιακή μετάλλαξη (ή άλλη μεταβολή ) για τις οποίες είναι πλέον διαθέσιμες στοχευμένες θεραπείες.
Ενώ ένα συγκεκριμένο φάρμακο χημειοθεραπείας μπορεί να χορηγηθεί για περισσότερους από έναν τύπους καρκίνου, η αρχή πίσω από τη θεραπεία είναι διαφορετική. Η χημειοθεραπεία αντιμετωπίζει ουσιαστικά οποιαδήποτε κύτταρα που διαιρούνται γρήγορα.
Αντίθετα, οι στοχευμένες θεραπείες (και με διαφορετικό τρόπο, τα φάρμακα ανοσοθεραπείας) στοχεύουν σε μια πολύ συγκεκριμένη οδό ανάπτυξης. Δύο καρκίνοι που είναι του ίδιου τύπου και σταδίου και που θα ανταποκρίνονταν παρόμοια στη χημειοθεραπεία, μπορεί να ανταποκριθούν πολύ διαφορετικά στη θεραπεία με ένα στοχευμένο φάρμακο.
Εάν ο όγκος φέρει μια μετάλλαξη, όπως μια μετάλλαξη EGFR, η χρήση ενός φαρμάκου που στοχεύει τη μετάλλαξη (όπως ένας αναστολέας EGFR) είναι πολύ πιθανό να οδηγήσει σε έλεγχο της ανάπτυξης του καρκίνου. Αντίθετα, εάν ο όγκος που δεν έχει αυτή τη μετάλλαξη θα ήταν απίθανο να ανταποκριθεί καθόλου στον αναστολέα EGFR.
Οι θεραπείες που στοχεύουν αυτές τις συγκεκριμένες γονιδιωματικές αλλοιώσεις (που μερικές φορές αναφέρονται ως «μοριακή υπογραφή» του όγκου) έχουν αλλάξει σημαντικά τόσο τη θεραπεία πολλών καρκίνων, όσο και την εστίαση στην ανάπτυξη φαρμάκων.
Βιολογία και Ορολογία
Για να συζητήσουμε τις αγνωστικές θεραπείες του όγκου, είναι χρήσιμο να μιλήσουμε για κάποια από τη σύγχυση της βιολογίας. Ευτυχώς, οι άνθρωποι γίνονται πιο δυνατοί και μαθαίνουν για τους καρκίνους τους, αλλά δεν είναι διαφορετικό από την εκμάθηση μιας προκλητικής ξένης γλώσσας.
Για να συνεχίσει να αναπτύσσεται ένας καρκίνος, τα κύτταρα πρέπει να είναι αρκετά διαφορετικά από τα κανονικά κύτταρα ώστε να μην ακούνε τα κανονικά σήματα του σώματος για να σταματήσουν να αναπτύσσονται ή να εξαλειφθούν. Υπάρχουν περίπλοκες οδοί που εμπλέκονται στην ανάπτυξη των κυττάρων και ανωμαλίες σε ορισμένα από αυτά τα σημεία μπορούν να οδηγήσουν σε ανεξέλεγκτη ανάπτυξη.
Οι γονιδιακές μεταλλάξεις (και άλλες μεταβολές) είναι η βάση του καρκίνου και είναι μια σειρά από αυτές τις μεταλλάξεις που οδηγεί σε ένα κύτταρο να γίνει καρκινικό κύτταρο. Τα γονίδια είναι το προσχέδιο πρωτεϊνών και οι πρωτεΐνες, με τη σειρά τους, είναι οι παράγοντες που διεγείρουν ή αναστέλλουν διαφορετικά σημεία σε αυτές τις οδούς.
Υπάρχουν τώρα ορισμένα φάρμακα (και πολλά άλλα σε ανάπτυξη και κλινικές δοκιμές) που αναστέλλουν ορισμένες από αυτές τις πρωτεΐνες και, ως εκ τούτου, σταματούν τη σηματοδότηση που οδηγεί στη συνεχιζόμενη ανάπτυξη ενός καρκίνου. Μερικοί όροι ακούγονται πολύ συγκεχυμένοι, αλλά είναι αρκετά απλοί όταν ορίζονται.
Ο όρος μετάλλαξη οδηγού αναφέρεται σε μια μετάλλαξη σε ένα γονίδιο που κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που ελέγχει την ανάπτυξη ενός καρκίνου. Οι καρκίνοι που έχουν αυτή τη μετάλλαξη (ή άλλη αλλοίωση) "εξαρτώνται" από την ανώμαλη πρωτεΐνη που παράγεται για να συνεχίσει να αναπτύσσεται. Οι ογκολόγοι χρησιμοποιούν συχνά τον όρο εθισμός στα ογκογόνα για να περιγράψουν αυτήν τη συμπεριφορά.
Η συγκεκριμένη μετάλλαξη θα ονομάζεται τότε η μοριακή υπογραφή του καρκίνου.
Κριτήρια για αγνωστικές θεραπείες όγκου
Προκειμένου μια θεραπεία να είναι αποτελεσματική σε όλους τους τύπους καρκίνου, υπάρχουν λίγα κριτήρια που πρέπει να πληρούνται.
- Πρέπει να βρεθεί η συγκεκριμένη μετάλλαξη (ή άλλη αλλαγή). Με άλλα λόγια, οι δοκιμές πρέπει να είναι διαθέσιμες για την ανίχνευση της αλλοίωσης και να εκτελούνται αρκετά συχνά.
- Οι όγκοι που έχουν τη συγκεκριμένη μετάλλαξη πρέπει να ανταποκρίνονται σε θεραπείες που στοχεύουν τη θεραπεία.
- Η μετάλλαξη πρέπει να βρεθεί σε πολλούς διαφορετικούς τύπους καρκίνου.
Χρήσεις και παραδείγματα
Υπάρχουν προς το παρόν μερικά φάρμακα που έχουν εγκριθεί για αγνωστικική χρήση όγκων και άλλα που χρησιμοποιούνται εκτός ετικέτας με αυτόν τον τρόπο. Θα εξετάσουμε μερικά από αυτά τα φάρμακα.
Keytruda
Το Keytruda (pembrolizumab) ήταν το πρώτο φάρμακο που εγκρίθηκε για αγνωστικική θεραπεία όγκου το 2017. Το Ketruda είναι ένα PD-ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που ταξινομείται ως εισπνευστήρας σημείου ελέγχου (ένας τύπος φαρμάκου ανοσοθεραπείας). Λειτουργεί ουσιαστικά «αφαιρώντας τα φρένα» του απάντηση του ίδιου του ανοσοποιητικού συστήματος σε έναν καρκίνο.
Το Keytruda έχει εγκριθεί για συμπαγείς όγκους σε ενήλικες ή παιδιά που βρίσκονται σε υψηλή αστάθεια μικροδερυτών (MSI-H) ή έχουν ανεπάρκεια επισκευής αναντιστοιχίας (dMMR). Μπορεί να βρεθεί είτε MSI-H είτε dMMR με εξετάσεις που γίνονται στον όγκο (PCR ή ανοσοϊστοχημεία).
Το 2020, η Keytruda έλαβε μια δεύτερη αγνωστικική έγκριση όγκου για άτομα με συμπαγείς όγκους που έχουν υψηλό φορτίο μετάλλαξης. Το φορτίο μετάλλαξης είναι ένα μέτρο του αριθμού των μεταλλάξεων που υπάρχουν σε έναν καρκινικό όγκο και συνδέεται (αλλά όχι πάντα) με μια θετική ανταπόκριση στα φάρμακα ανοσοθεραπείας.
Βιτράκι
Το Vitrakvi (λαροτρεκτινίμπη) είναι το δεύτερο φάρμακο που έλαβε έγκριση για αγνωστικική θεραπεία όγκου το 2018. Έχει εγκριθεί για ενήλικες ή παιδιά με όγκους με πρωτεΐνες σύντηξης NTRK. από πολλούς συμπαγείς όγκους, όπως ο καρκίνος του πνεύμονα, αλλά μπορεί να υπάρχουν έως και στο 60% ορισμένων τύπων σαρκωμάτων.
Μερικοί από τους τύπους καρκίνου για τους οποίους έχει αποδειχθεί μια απόκριση περιλαμβάνουν καρκίνο του πνεύμονα, μελάνωμα, όγκους GIST, καρκίνο του παχέος εντέρου, σαρκώματα μαλακών ιστών, όγκους σιελογόνων αδένων, βρεφικό ινοσάρκωμα, καρκίνο του μαστού και καρκίνο του παγκρέατος.
Σε ενήλικες με όγκους που φέρουν τη σύντηξη γονιδίου NTRK, το ποσοστό απόκρισης στο Vitrakvi ήταν 75% έως 80%. Σε μια ξεχωριστή δοκιμή σε παιδιά, το συνολικό ποσοστό απόκρισης ήταν 90%.
Αυτές οι απαντήσεις παρατηρήθηκαν ακόμη και όταν οι άνθρωποι είχαν λάβει προηγούμενες θεραπείες. Αυτό που κάνει είναι να επιβεβαιώσετε πόσο εξαρτάται από αυτήν την οδό αυτοί οι όγκοι είναι για ανάπτυξη. Όχι μόνο οι απαντήσεις ήταν υψηλές, αλλά η χρήση του Vitrakvi μπόρεσε να κερδίσει κάποιες περιπτώσεις, να επιτρέψει στους χειρουργούς να κάνουν λιγότερες παραμορφώσεις σε παιδιά.
Ροζλυτρέκ
Το 2019, η FDA ενέκρινε τη χρήση του Rozlytrek (entrectinib) για άτομα με όγκους που φέρουν τη σύντηξη γονιδίου NTRK, καθώς και για μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα με αλλοίωση του ROS1.
Το φάρμακο εγκρίθηκε για ενήλικες ή παιδιά που έχουν μεταστατικό καρκίνο ή για τους οποίους η χειρουργική επέμβαση θα μπορούσε να οδηγήσει σε σημαντική παραμόρφωση. Κατά τη διάρκεια της αξιολόγησης, η συνολική σπάνια απόκριση ήταν 78%.
Οι πιο συνηθισμένοι καρκίνοι στη μελέτη ήταν το σάρκωμα, ο μη καρκινικός καρκίνος του πνεύμονα, ο καρκίνος του μαστού, ο καρκίνος του παχέος εντέρου, ο καρκίνος του θυρεοειδούς και ο εκκριτικός καρκίνος του αναλογικού μαστού.
BRAF Μεταλλάξεις
Ενώ δεν έχει εγκριθεί συγκεκριμένη αγνωστικική θεραπεία όγκου, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι άτομα με διαφορετικούς τύπους καρκίνου που φέρουν μεταλλάξεις BRAF συχνά ανταποκρίνονται στη θεραπεία με αναστολείς BRAF (συνήθως σε συνδυασμό με αναστολέα ΜΕΚ)
Οι μεταλλάξεις του BRAF παρατηρήθηκαν αρχικά (και θεραπεύτηκαν) σε άτομα με μεταστατικό μελάνωμα, αλλά τώρα έχουν αποδειχθεί σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (περίπου 3%), καρκίνο του παχέος εντέρου, λευχαιμία τριχωτών κυττάρων, καρκίνο του θυρεοειδούς, καρκίνο ορού των ωοθηκών και άλλα.
Άλλα παραδείγματα
Καθώς οι δοκιμές επόμενης γενιάς εκτελούνται συχνότερα, οι ερευνητές αρχίζουν να βλέπουν μεταβολές γονιδίων που πιστεύεται ότι ήταν απομονωμένες σε έναν τύπο καρκίνου σε άλλους τύπους.
Για παράδειγμα, η μεταβολή που παρατηρείται με θετικό HER2 καρκίνο του μαστού είναι παρούσα σε ορισμένα άτομα με καρκίνο του πνεύμονα.Άλλα παραδείγματα περιλαμβάνουν τη χρήση του φαρμάκου Lynparza (olaparib) όχι μόνο για τον καρκίνο του μαστού, αλλά και τον καρκίνο των ωοθηκών, τον καρκίνο του προστάτη και τον καρκίνο του παγκρέατος που φέρει μια μετάλλαξη BRCA.
Δοκιμές και δοκιμές
Υπάρχουν πολλά φάρμακα σε εξέλιξη, καθώς και αυτά που βρίσκονται σε κλινικές δοκιμές αυτή τη στιγμή. Οι τύποι κλινικών δοκιμών που μερικές φορές αξιολογούν φάρμακα σε διάφορες κατηγορίες καρκίνου περιλαμβάνουν δοκιμές καλαθιού και ομπρέλες. Η αξιολόγηση διευκολύνεται από ένα πρωτόκολλο αντιστοίχισης ακριβείας που ονομάζεται NCI-MATCH.
Οφέλη και περιορισμοί
Υπάρχουν σαφή οφέλη όσον αφορά τη δυνατότητα χρήσης μιας θεραπείας για διάφορους τύπους καρκίνου, αλλά υπάρχουν και περιορισμοί.
Οφέλη
Είναι αυτονόητο ότι τα αγνωστικιστικά φάρμακα όγκου έχουν οφέλη όσον αφορά την έρευνα και την ανάπτυξη φαρμάκων. Η ανάπτυξη ναρκωτικών είναι πολύ δαπανηρή. Όπου η προσέγγιση αυτή ξεχωρίζει, ωστόσο, είναι στη θεραπεία σπάνιων καρκίνων.
Με καρκίνους που επηρεάζουν μόνο ένα μικρό ποσοστό του πληθυσμού (για παράδειγμα, βρεφικό ινοσάρκωμα), δεν υποχρεώνει απαραίτητα να πληρώσει μια εταιρεία για να μελετήσει και να αναπτύξει ένα φάρμακο. Αυτό δεν σημαίνει ότι δεν είναι σημαντικό, αλλά οι εταιρείες τείνουν να επενδύουν χρήματα με τρόπους που θα δουν μια απόδοση.
Με τις αγνωστικές θεραπείες όγκου, ωστόσο, οι φαρμακευτικές εταιρείες ενδέχεται να λάβουν αποζημίωση όταν υπάρχουν ορισμένοι άνθρωποι με πιο συνηθισμένους καρκίνους που επωφελούνται από ένα φάρμακο. Ένα παράδειγμα είναι το Vitrakvi.
Ένα άλλο ισχυρό όφελος είναι ότι η έρευνα προωθεί την επιστήμη γύρω από τον καρκίνο. Αλλά μελετώντας τις μοριακές οδούς ανάπτυξης με την ελπίδα να βρούμε μια θεραπεία, ανακαλύπτονται νέες οδοί με την ελπίδα για ακόμη περισσότερες θεραπείες.
Περιορισμοί / Κίνδυνοι
Ενώ οι αγνωστικές θεραπείες όγκου μπορεί να ακούγονται σαν ο στόχος θεραπείας του μέλλοντος, υπάρχουν διάφοροι περιορισμοί στη χρήση τους.
Δεν ανταποκρίνονται όλοι οι καρκίνοι
Ακόμα και όταν δύο διαφορετικοί τύποι καρκίνου έχουν την ίδια μετάλλαξη που οδηγεί την ανάπτυξη του καρκίνου, η απόκριση σε ένα φάρμακο που στοχεύει ότι η μετάλλαξη μπορεί να είναι πολύ διαφορετική.
Ένα παράδειγμα είναι με τις μεταλλάξεις BRAF V600E. Μελανώματα ή κύτταρα λευχαιμίας τριχωτών κυττάρων που φιλοξενούν τη μετάλλαξη τείνουν να ανταποκρίνονται πολύ σε φάρμακα που αναστέλλουν την BRAF. Αντιθέτως, οι καρκίνοι του παχέος εντέρου που έχουν την ίδια μετάλλαξη δεν τείνουν να ανταποκρίνονται στους αναστολείς του BRAF.
Δύο τύποι καρκίνου που έχουν την ίδια μετάλλαξη οδηγού μπορεί να απαιτούν πολύ διαφορετικές θεραπείες για τον έλεγχο της ανάπτυξης.
Ένας άλλος περιορισμός είναι ότι ο γονιδιωματικός έλεγχος δεν έχει γίνει ακόμη ρουτίνα για όλους τους ανθρώπους, ακόμη και με καρκίνους, στους οποίους αυτό θα συνιστούσε έντονα (για παράδειγμα, με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα). Με κάποιο είδος καρκίνου, ειδικά εκείνους που παρατηρούνται σπάνια, μπορεί να υπάρχουν λίγα δεδομένα σχετικά με τα κοινά μοριακά χαρακτηριστικά που υπάρχουν.
Τις περισσότερες φορές, η χρήση νεότερων φαρμάκων, ειδικά αγνωστικών θεραπειών όγκου είναι διαθέσιμη μόνο μέσω κλινικής δοκιμής. Όχι μόνο η συμμετοχή σε κλινικές δοκιμές είναι πολύ χαμηλή στις Ηνωμένες Πολιτείες, αλλά υπάρχουν σημαντικές διαφορές στη συμμετοχή που καθιστούν την αξιολόγηση των θεραπειών σε ηλικία, φυλή, φύλο και πιο δύσκολη
Η ανάπτυξη χρειάζεται επίσης χρόνο. Σύμφωνα με μια μελέτη, ο μέσος χρόνος από την ανακάλυψη ναρκωτικών έως τις δοκιμές και την έγκριση στις Ηνωμένες Πολιτείες είναι 15 χρόνια. Ακόμα και όταν αυτές οι θεραπείες φτάνουν σε προχωρημένα επίπεδα σε κλινικές δοκιμές, μπορούν ακόμη να βοηθήσουν μόνο μια μειονότητα ανθρώπων.
Τέλος, οι περισσότερες νέες θεραπείες για τον καρκίνο διατίθενται τώρα σε μια σειρά που δεν είναι βιώσιμη.
Μια λέξη από το Verywell
Η θεραπεία καρκίνων με βάση μοριακά χαρακτηριστικά δεν είναι καινούργια, αλλά η χρήση αυτών των θεραπειών σε πολλούς τύπους καρκίνου μπορεί σχεδόν να θεωρηθεί ως φάρμακο ακριβείας στα στεροειδή.
Ενώ η προέλευση του καρκίνου (ιστολογία) θα παραμείνει σημαντική, αρχίζοντας να εστιάζουμε τη θεραπεία σε μοριακά χαρακτηριστικά (γονιδιωματική και ανοσολογικές ανωμαλίες κ.λπ.) υπόσχεται να προωθήσει το πεδίο της ογκολογίας με τρόπους που μπορεί να μας εκπλήξουν όσο και τις πρόσφατες εξελίξεις στη στοχευμένη θεραπεία και ανοσοθεραπεία.
Ταυτόχρονα, είναι συναρπαστικό να πιστεύουμε ότι η αγνωστικική θεραπεία του όγκου μπορεί να οδηγήσει σε θεραπείες για σπάνους καρκίνους (ειδικά σε παιδιά) που διαφορετικά δεν θα ήταν δυνατές.
.jpg)
.jpg)