PIK3CA Μεταλλάξεις στον Μεταστατικό Καρκίνο του Μαστού

Οι μεταλλάξεις γονιδίων PIK3CA είναι γενετικές αλλαγές που εντοπίζονται σε ορισμένους καρκίνους του μαστού (καθώς και σε άλλους καρκίνους) που φαίνεται να προάγουν την ανάπτυξη των όγκων. Το PIK3 (φωσφοϊνοσιτίδιο 3-κινάση), η πρωτεΐνη που παράγεται από αυτό το γονίδιο, είναι μέρος μιας οδού σηματοδότησης που έχει μελετηθεί εκτενώς με την ελπίδα να σταματήσει η ανάπτυξη του μεταστατικού καρκίνου του μαστού. Οι μεταλλάξεις γονιδίων PIK3CA είναι συχνές στον καρκίνο του μαστού, που εμφανίζονται σε περίπου 30% έως 40% των όγκων, και συχνότερα απαντώνται σε καρκίνο του μαστού θετικό σε υποδοχείς οιστρογόνων.

Η μετάλλαξη φαίνεται να είναι σημαντική για την ανάπτυξη καρκίνου, την εξέλιξη και την αντίσταση σε ορισμένες θεραπείες, συμπεριλαμβανομένων των στοχευμένων με HER2 θεραπειών και της χημειοθεραπείας σε άτομα με θετικό HER2 καρκίνο του μαστού. Ενώ η μετάλλαξη θεωρήθηκε ότι σχετίζεται με μια φτωχή πρόγνωση στο παρελθόν, μπορεί να υποδηλώνει καλύτερη πρόγνωση στους καρκίνους του μαστού που είναι θετικοί στους υποδοχείς ορμονών, τουλάχιστον τα πρώτα δέκα χρόνια μετά τη διάγνωση.

Το 2019, το φάρμακο Piqray (alpelisib) εγκρίθηκε για μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και άνδρες με μεταστατικό καρκίνο του μαστού θετικό σε υποδοχείς ορμονών που εξετάζει θετικά για μετάλλαξη PIK3CA. Όταν χρησιμοποιείται σε αυτήν τη ρύθμιση, ο συνδυασμός Piqray και Faslodex (fulvestrant) διπλασίασε σχεδόν την επιβίωση χωρίς πρόοδο σε άτομα που είχαν προχωρήσει σε ορμονική θεραπεία.

Μεταλλάξεις PIK3

Η κατανόηση των γενετικών αλλαγών (γονιδιωματικές μεταβολές) στα καρκινικά κύτταρα όχι μόνο βοηθά τους ερευνητές να κατανοήσουν καλύτερα πώς μπορούν να αναπτυχθούν και να εξαπλωθούν οι καρκίνοι, αλλά μπορεί να παρέχει στόχους για φάρμακα που μπορούν να ελέγξουν την ανάπτυξη των όγκων.

Τα καρκινικά κύτταρα προκύπτουν όταν μια σειρά μεταλλάξεων ή άλλων γενετικών αλλαγών σε ένα φυσιολογικό κύτταρο οδηγεί σε ένα κύτταρο που αναπτύσσεται ανεξέλεγκτα. Δεν είναι σημαντικές όλες οι μεταλλάξεις στον καρκίνο.

Οι μεταλλάξεις PIK3 θεωρούνται «μεταλλάξεις οδηγού», καθώς οι πρωτεΐνες που παράγονται από τη γενετική αλλαγήοδηγώτην ανάπτυξη του κυττάρου.

Οι γενετικές μεταβολές στα καρκινικά κύτταρα μπορούν επίσης να βοηθήσουν ένα κύτταρο να αποφύγει το θάνατο (απόπτωση), να μεταβάλει τον μεταβολισμό του και να ενισχύσει την ικανότητά του να απελευθερώνεται και να ταξιδεύει σε άλλα μέρη του σώματος (μετάσταση).

Για όσους είναι εξοικειωμένοι με μερικές από τις οδούς σηματοδότησης που εμπλέκονται στην ανάπτυξη του καρκίνου, το PIK3CA βρίσκεται στο μονοπάτι P13K / AKT / mTOR, ένα μονοπάτι που εμπλέκεται σε μια σειρά διαφορετικών διαδικασιών στην ανάπτυξη των κυττάρων.

Συνθήκες και καρκίνοι που σχετίζονται με PIK3CA Mutations

Με γενετικές δοκιμές τώρα διαθέσιμες για αναζήτησηπροδιάθεσηστον καρκίνο, μιλώντας για γονιδιακές μεταλλάξεις που οδηγούν στοανάπτυξητου καρκίνου μπορεί να είναι πολύ συγκεχυμένη. Αυτό είναι πιο εύκολο να γίνει κατανοητό, χωρίζοντας αυτές τις μεταλλάξεις σε δύο κατηγορίες:

• Μεταλλάξεις φύλλου (κληρονομική): Οι μεταλλάξεις της γενετικής γραμμής είναι γενετικές αλλαγές που υπάρχουν από τη στιγμή της σύλληψης (κληρονομική) και βρίσκονται σε κάθε κύτταρο του σώματος. Αυτές οι μεταλλάξεις μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο καρκίνου, αλλά συνήθως δεν στοχεύουν στη θεραπεία του καρκίνου. Οι μεταλλάξεις BRCA είναι ένα παράδειγμα μεταλλάξεων βλαστικής σειράς. Οι περισσότερες μεταλλάξεις της βλαστικής γραμμής (όπως αυτές στα γονίδια BRCA) εμφανίζονται σε γονίδια καταστολής όγκων, γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που λειτουργούν για την αποκατάσταση κατεστραμμένου DNA (για παράδειγμα, από περιβαλλοντικές τοξίνες) ή εξαλείφουν κύτταρα που δεν μπορούν να επιδιορθωθούν έτσι ώστε να μπορούν ». να εξελιχθεί σε καρκινικά κύτταρα.
• Σωματικές (επίκτητες) μεταλλάξεις: Μεταλλάξεις όπως οι μεταλλάξεις PIK3CA θεωρούνται σωματικές μεταλλάξεις και αποκτώνται κατά τη διαδικασία ενός κυττάρου που γίνεται καρκινικό κύτταρο. Βρίσκονται μόνο στον ιστό ή στο όργανο που έχει προσβληθεί από καρκίνο και όχι σε άλλα κύτταρα του σώματος. Δεν θεωρούνται κληρονομικά και δεν μπορούν να μεταδοθούν από μητέρα ή πατέρα σε παιδί. Όταν διατίθενται φάρμακα (στοχευμένες θεραπείες) που στοχεύουν αυτές τις μεταλλάξεις, οι μεταλλάξεις αναφέρονται ως «στοχεύσιμες» (θεραπεύσιμες) μεταλλάξεις ή γενετικές αλλοιώσεις.

Εκτός από το ότι παίζει ρόλο σε πολλούς καρκίνους του μαστού, έχουν παρατηρηθεί μεταλλάξεις PIK3CA σε δώδεκα άλλους καρκίνους, ιδιαίτερα καρκίνο της μήτρας, καρκίνος της ουροδόχου κύστης, καρκίνος του παχέος εντέρου και καρκίνο κεφαλής και λαιμού.

Όταν εμφανίζονται σωματικές μεταλλάξεις PIK3CA στην πρώιμη ανάπτυξη (εμβρυϊκή ανάπτυξη), μπορούν να οδηγήσουν σε έναν αριθμό σπάνιων διαταραχών που χαρακτηρίζονται από υπερανάπτυξη των ιστών. Ο χρόνος της μετάλλαξης επηρεάζει τον τύπο της διαταραχής υπερανάπτυξης. διαταραχές που μπορεί να είναι ήπιες ή σοβαρές και κυμαίνονται από ένα διευρυμένο δάχτυλο, σε ένα διευρυμένο πόδι, έως μαζική διόγκωση μεγάλων αιμοφόρων αγγείων.

Παραδόξως, η συχνότητα εμφάνισης καρκίνου σε άτομα με αυτές τις διαταραχές υπερανάπτυξης δεν αυξάνεται. Οι μεταλλάξεις PIK3CA έχουν επίσης σημειωθεί σε ορισμένες καλοήθεις δερματικές παθήσεις όπως οι σμηγματορροϊκές κερατόζες.

Ιστορία

Το ένζυμο που κωδικοποιείται από το γονίδιο PIK3CA, η φωσφοϊνοσιτίδη 3-κινάση (P13K) ανακαλύφθηκε για πρώτη φορά ως μετατροπέας σήματος στην ανάπτυξη των κυττάρων το 1988 και βρέθηκε για πρώτη φορά σε στερεούς καρκίνους το 2004. Από τότε, η υπερενεργοποίηση της σηματοδότησης P13K / AKT έχει σημειώνεται ως μια κοινή γενετική αλλοίωση «οδηγού» σε ορισμένους καρκίνους.

Ενώ έχουν μελετηθεί διάφορα διαφορετικά φάρμακα που στοχεύουν στο P13K για τη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του μαστού, δεν ήταν μέχρι πρόσφατα ότι ένα φάρμακο που στοχεύει μια συγκεκριμένη υπομονάδα αυτού του ενζύμου (η άλφα υπομονάδα) βρέθηκε να είναι αποτελεσματικό σε ορισμένα άτομα με μεταστατικό καρκίνο του μαστού αλλά με λογική τοξικότητα.

Το φάρμακο Piqray (alpelisib) εγκρίθηκε τον Μάιο του 2019 για μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και άνδρες με μεταστατικό καρκίνο του μαστού που έχει προχωρήσει στην ενδοκρινική θεραπεία.

Ο ρόλος των μεταλλάξεων PIK3CA στον καρκίνο του μαστού

Κατά τη συζήτηση των μεταλλάξεων PIK3CA στον καρκίνο του μαστού, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι αυτή η μετάλλαξη μπορεί να συνυπάρχει με άλλες γενετικές αλλοιώσεις (όπως το HER2).

Μερικοί από τους τρόπους με τους οποίους οι μεταλλάξεις PIK3CA πιστεύεται ότι παίζουν ρόλο στον καρκίνο του μαστού περιλαμβάνουν:

• Ανάπτυξη καρκίνου του μαστού: Οι μεταλλάξεις PIK3CA φαίνεται να διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην ογκογένεση ή στην πρώτη φάση της διαδικασίας ανάπτυξης καρκίνου. Αυτό υποστηρίζεται από το γεγονός ότι φαίνεται να υπάρχει υψηλή συχνότητα μεταλλάξεων PIK3CA στον καρκίνο του μαστού σταδίου 0 ή DCIS (καρκίνωμα του πόρου in situ).
• Αποφυγή κυτταρικού θανάτου: Οι μεταλλάξεις PIK3CA πιστεύεται ότι σχετίζονται με την ικανότητα των κυττάρων του καρκίνου του μαστού να αποφεύγουν τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο (απόπτωση).
• Ικανότητα εξάπλωσης: Οι μεταλλάξεις PIK3CA (οι πρωτεΐνες που παράγονται) μπορούν να ενισχύσουν την ικανότητα των καρκινικών κυττάρων να απελευθερωθούν και να μεταναστεύσουν σε άλλες περιοχές (μετάσταση).
• Αντοχή στη θεραπεία: Οι μεταλλάξεις PIK3CA μπορεί να σχετίζονται με αντοχή σε ορμονικές θεραπείες για καρκίνο του μαστού (ενδοκρινική αντίσταση), αντοχή σε στοχευμένες θεραπείες (ειδικά στοχευμένες θεραπείες HER2) και αντίσταση σε ορισμένα φάρμακα χημειοθεραπείας.

Επικράτηση και σημεία πρόσβασης

Ο επιπολασμός των μεταλλάξεων PIK3CA στον καρκίνο του μαστού συνολικά έχει εκτιμηθεί σε μερικές μελέτες. Σε μια μελέτη του 2018, η μετάλλαξη ανιχνεύθηκε στο 34,1% έως 41,1% των βιοψιών ιστού και στο 27,5 έως 43,3% των υγρών βιοψιών. Η πιθανότητα ότι ένας μεμονωμένος όγκος μαστού θα φέρει μετάλλαξη PIK3CA, ωστόσο, ποικίλλει ανάλογα με την κατάσταση του υποδοχέα ο καρκίνος.

Περίπου το 80% των μεταλλάξεων συμβαίνει σε τρία "hotspots" στο γονίδιο: H1047R, E545K και E542K.

Χαρακτηριστικά στον καρκίνο του μαστού πρώιμου σταδίου

Υπάρχουν ορισμένα χαρακτηριστικά που σχετίζονται με μεταλλάξεις PIK3CA στον καρκίνο του μαστού σε πρώιμο στάδιο, σύμφωνα με μια ανασκόπηση του 2018 που δημοσιεύθηκε στοΠεριοδικό Κλινικής Ογκολογίας.

• Κατάσταση υποδοχέα: Οι μεταλλάξεις PIK3CA παρατηρούνται συχνότερα σε όγκους που είναι θετικοί στους υποδοχείς οιστρογόνων (ER +) και λιγότερο συχνά σε όγκους που ήταν θετικοί στο HER2 (HER +). Σε αυτή τη μελέτη, οι μεταλλάξεις PIK3CA βρέθηκαν στο 37% των όγκων ER + / HER2, 22% των όγκων HER2 + και 18% των όγκων ER- / HER2.
• Ηλικία κατά τη διάγνωση: Η ηλικία των ατόμων με όγκους που φέρουν μετάλλαξη PIK3CA είναι ελαφρώς μεγαλύτερη (61 ετών έναντι 58,4 ετών).
• Βαθμός όγκου: Οι όγκοι του μαστού που φέρουν μετάλλαξη PIK3CA τείνουν να είναι λιγότερο επιθετικοί (έχουν χαμηλότερο βαθμό όγκου) από εκείνους χωρίς τη μετάλλαξη.
• Μέγεθος όγκου: Όγκοι που έχουν μεταλλάξεις PIK3CA τείνουν να διαγιγνώσκονται σε μικρότερο μέγεθος από αυτούς που δεν έχουν τη μετάλλαξη.
• Πρόγνωση: Ενώ τα άτομα με καρκίνο του μαστού που φέρουν μεταλλάξεις PIK3CA βρέθηκαν να έχουν καλύτερα ποσοστά επιβίωσης χωρίς ασθένειες κατά τα πρώτα χρόνια της παρακολούθησης, ειδικά κατά τα πρώτα πέντε χρόνια μετά τη διάγνωση, αυτό δεν ισχύει για το συνολικό ποσοστό επιβίωσης. Με άλλα λόγια, οι μεταλλάξεις του PIK3CA φαίνεται να σχετίζονται με καλύτερη πρόγνωση νωρίς μετά τη διάγνωση (ειδικά στον τομέα κινάσης H1047R) αλλά δεν φαίνεται, τουλάχιστον με τα διαθέσιμα δεδομένα, να έχουν σημαντική επίδραση στη μακροπρόθεσμη πρόγνωση με καρκίνο του μαστού. Αυτό μπορεί να σχετίζεται με το χρόνο υποτροπής και μπορεί να αλλάξει τώρα που διατίθεται φάρμακο για τη θεραπεία ατόμων με μεταστατικό καρκίνο του μαστού θετικό για μετάλλαξη PIK3CA.
• Χρόνος υποτροπής (πρώιμη έναντι καθυστερημένης): Οι μεταλλάξεις PIK3CA είναι πιο συχνές σε άτομα με καρκίνο του μαστού θετικό σε υποδοχείς οιστρογόνων και είναι πλέον γνωστό ότι η καθυστερημένη υποτροπή του καρκίνου του μαστού (μερικές φορές ακόμη και μερικές δεκαετίες έξω) είναι πιο συχνή σε αυτήν την περίπτωση. Πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι οι καρκίνοι του μαστού με θετική ορμόνη είναι στην πραγματικότητα πιο πιθανό να υποτροπιάσουν (επανέλθουν) πέντε έως δέκα χρόνια μετά τη διάγνωση από ό, τι στα πρώτα πέντε χρόνια. Σε άτομα που έχουν όγκους μαστού που φέρουν μεταλλάξεις PIK3CA, η επιβίωση χωρίς υποτροπή είναι καλύτερη από εκείνη που δεν έχει μετάλλαξη από την περίοδο από τη διάγνωση έως τα πέντε χρόνια μετά τη διάγνωση και ελαφρώς καλύτερη στην περίοδο από πέντε χρόνια έως δέκα χρόνια μετά τη διάγνωση, αλλά η πρόγνωση μετά από δέκα χρόνια δεν επηρεάζεται.

Επίδραση των μεταλλάξεων PIK3CA στις θεραπείες για τον καρκίνο του μαστού

Οι μεταλλάξεις PIK3CA έχουν συνδεθεί τόσο με την καλύτερη όσο και με τη φτωχότερη απόκριση στις θεραπείες για καρκίνο του μαστού, ανάλογα με την κατάσταση του υποδοχέα και τον τύπο της θεραπείας που χρησιμοποιείται.

HER2 Θετικοί καρκίνοι του μαστού

Μια μελέτη του 2014 διαπίστωσε ότι οι θετικοί καρκίνοι του μαστού HER2 με μετάλλαξη PIK3CA (21,4% των καρκίνων στη μελέτη) ήταν λιγότερο πιθανό να επιτύχουν πλήρη παθολογική ανταπόκριση όταν αντιμετωπίστηκαν με συνδυασμό νέας ανοσοενισχυτικής χημειοθεραπείας (χημειοθεραπεία πριν από τη χειρουργική επέμβαση) συν στοχευμένες θεραπείες HER2 Η χημειοθεραπεία ήταν ένας συνδυασμός ταξάνης όπως η ταξόλη (πακλιταξέλη) και μια ανθρακυκλίνη όπως η αδριαμυκίνη (δοξορουβικίνη).

Αυτό ισχύει ακόμη και σε άτομα που έλαβαν θεραπεία με δύο φάρμακα στοχευμένης θεραπείας με HER2, τόσο το Herceptin (trastuzumab) όσο και το Tykerb (λαπατινίμπη). Τούτου λεχθέντος, η απαλλαγή από ασθένειες και η συνολική επιβίωση ήταν παρόμοια και σε εκείνα με και χωρίς τη μετάλλαξη.

Αρκετές μεταγενέστερες μελέτες έχουν βρει παρόμοια αποτελέσματα, ειδικά σε άτομα που είχαν τόσο θετικούς σε HER2 όσο και θετικούς σε οιστρογόνο υποδοχείς όγκους.

Καρκίνος του μαστού με θετικό υποδοχέα οιστρογόνου

Μια μελέτη του 2019 διαπίστωσε ότι τα άτομα με μεταστατικό καρκίνο του μαστού ER + που είχαν όγκους με μετάλλαξη PIK3CA στον τομέα H1047R ήταν πιο ευαίσθητα (ανταποκρίθηκαν καλύτερα) στο φάρμακο Afinitor (everolimus). Το Afinitor είναι ένα φάρμακο που ταξινομείται ως αναστολέας mTOR .

Η θεραπεία που στοχεύει ειδικά τη μετάλλαξη είναι τώρα διαθέσιμη.

Δοκιμές

Ο έλεγχος για μετάλλαξη PIK3CA μπορεί να γίνει είτε σε δείγμα ιστού (από βιοψία) είτε σε δείγμα αίματος (υγρή βιοψία). Μια υγρή βιοψία είναι λιγότερο επεμβατική, αλλά εάν το τεστ είναι αρνητικό, τότε συνιστάται βιοψία ιστού για να αναζητηθεί η μετάλλαξη.

Μαζί με την έγκριση του Piqray για άτομα με μεταστατικό καρκίνο του μαστού (MBC) με μεταλλάξεις PIK3CA, εγκρίθηκε ένα συνοδευτικό διαγνωστικό τεστ Therascreen. Εκτός από τον προσδιορισμό του ποιος μπορεί να ανταποκριθεί στο Piqray, η εξέταση μπορεί να βοηθήσει στην πρόβλεψη της πρόγνωσης με καρκίνο του μαστού σε πρώιμο στάδιο και στην πρόβλεψη απόκρισης σε άλλες θεραπείες.

Piqray (Alpelisib) για MBC με PIK3CA Mutations

Μέχρι πρόσφατα, τα φάρμακα είχαν αξιολογηθεί για τη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του μαστού που στόχευε το P13K. Δυστυχώς, η τοξικότητα αυτών των θεραπειών (που στοχεύουν όλες τις υπομονάδες του ενζύμου) περιόρισε το όφελος.

Το φάρμακο Piqray (alpelisib) ήταν ο πρώτος αναστολέας P13K που εγκρίθηκε για καρκίνο του μαστού το 2019. Σε αντίθεση με τα προηγούμενα φάρμακα, το Piqray στοχεύει μόνο την α υπομονάδα (έναν αναστολέα P13Ka για συγκεκριμένη υπομονάδα), τη μόνη υπομονάδα που συνήθως ενεργοποιείται.

Σε μια κλινική δοκιμή φάσης 3 του 2019 (SOLAR-1) που δημοσιεύθηκε στο New England Journal of Medicine, ο συνδυασμός Piqray και Faslodex (fulvestrant) σχεδόν διπλασίασε το ποσοστό επιβίωσης χωρίς εξέλιξη ατόμων με μεταστατικό καρκίνο του μαστού θετικά για μεταλλάξεις PIK3CA από 5,7 μήνες έως 11,0 μήνες.

Το Piqray είναι πλέον εγκεκριμένο για μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και άνδρες με θετικό σε οιστρογόνο υποδοχέα μεταστατικό καρκίνο του μαστού που έχουν προχωρήσει σε ενδοκρινική (ορμονική) θεραπεία όπως η ταμοξιφαίνη ή ένας αναστολέας αρωματάσης. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν υψηλό σάκχαρο στο αίμα (υπεργλυκαιμία), εξάνθημα και διάρροια.

Μια λέξη από το Verywell

Ο προσδιορισμός των μεταλλάξεων που υπάρχουν σε έναν όγκο του μαστού που οδηγούν στην ανάπτυξη μπορεί να βοηθήσει στην πρόβλεψη της συμπεριφοράς αυτών των καρκίνων, της πιθανής απόκρισης στις θεραπείες και του κατά πόσο οι άνθρωποι πληρούν τις προϋποθέσεις για ένα φάρμακο που έχει βρεθεί ότι βελτιώνει την επιβίωση χωρίς εξέλιξη στον μεταστατικό καρκίνο του μαστού. Ενώ έχουν σημειωθεί πολλές προόδους στη θεραπεία του καρκίνου του μαστού σε πρώιμο στάδιο, ο μεταστατικός καρκίνος του μαστού παραμένει πρόκληση για θεραπεία, με μέσο ποσοστό επιβίωσης μόνο τρία χρόνια. Βλέποντας πρόοδο στη θεραπεία για καρκίνο προχωρημένου σταδίου όπως αυτό είναι ενθαρρυντικό και απαραίτητο για να βελτιωθούν τα ποσοστά επιβίωσης.