Vitrakvi (Larotrectinib) για καρκίνο σε ενήλικες και παιδιά

Το Vitrakvi (λαροτρεκτινίμπη) είναι ένα φάρμακο κατά του καρκίνου που έλαβε ταχεία έγκριση Food and Drug Administration (FDA) για χρήση με προχωρημένους συμπαγείς όγκους σε παιδιά ή ενήλικες με πρωτεΐνες σύντηξης NTRK. Έχει διαπιστωθεί ότι έχει τόσο υψηλό ποσοστό απόκρισης όσο και μακροπρόθεσμα οφέλη για πολλούς. Σε αντίθεση με πολλά φάρμακα για τον καρκίνο που έχουν σχεδιαστεί για χρήση με συγκεκριμένους τύπους καρκίνου, το Vitrakvi μπορεί να λειτουργήσει σε πολλούς διαφορετικούς τύπους.

SDI Productions / Getty Images

Περίπου 1 τοις εκατό των συμπαγών όγκων (αλλά έως και το 60 τοις εκατό ορισμένων όγκων σε παιδιά) περιέχουν μια γενετική αλλαγή γνωστή ως σύντηξη γονιδίου ουδετερόφιλης κινάσης (NTRK). Η λαροτρεκτινίμπη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας κινάσης υποδοχέα τροπομυοσίνης (TRK) που εμποδίζει τη δράση των πρωτεϊνών σύντηξης NTRK που οδηγούν σε ανεξέλεγκτη σηματοδότηση TRK και ανάπτυξη όγκου. Εκτός από τα οφέλη, οι παρενέργειες είναι συχνά ήπιες σε σχέση με πολλές άλλες θεραπείες για τον καρκίνο.

Χρήσεις

Το Vitrakvi ενδείκνυται για ενήλικες και παιδιά που έχουν σύντηξη γονιδίου NTRK χωρίς γνωστή μετάλλαξη επίκτητης αντίστασης, που είτε έχουν μεταστατικό καρκίνο ή τοπικά προχωρημένο καρκίνο (για τον οποίο η χειρουργική επέμβαση θα παραμορφωνόταν) και για τα οποία δεν υπάρχουν ικανοποιητικές εναλλακτικές θεραπείες (ή εάν το ο καρκίνος έχει προχωρήσει μετά από αυτές τις θεραπείες).

Η διάγνωση της γονιδιακής σύντηξης μπορεί να γίνει κατά την αλληλουχία επόμενης γενιάς (βλ. Παρακάτω). Είναι αυτό το συγκεκριμένο γενετικό "δακτυλικό αποτύπωμα" που καθορίζει ποιος μπορεί να ανταποκριθεί στο φάρμακο, που κάνει το Vitrakvi μια στοχευμένη θεραπεία για τον καρκίνο.

Τύποι καρκίνου

Ενώ κατά μέσο όρο 1 τοις εκατό συμπαγών όγκων περιέχει πρωτεΐνες σύντηξης NTRK, η συχνότητα εμφάνισης του γονιδίου σύντηξης μπορεί να είναι τόσο υψηλή όσο 60 τοις εκατό ή περισσότερο σε ορισμένους σπάνους τύπους όγκων, όπως βρεφικά ινοσάρκωμα και όγκους σιελογόνων αδένων. Ενώ το ένα τοις εκατό μπορεί να μοιάζει με μικρό αριθμό, το γονίδιο σύντηξης έχει βρεθεί σε ένα πολύ ευρύ φάσμα τύπων όγκων, που αντιπροσωπεύουν μεγάλο αριθμό ανθρώπων.

Στις μελέτες που οδήγησαν στην έγκριση, οι τύποι καρκίνου που υποβλήθηκαν σε θεραπεία (και πόσες φορές υποβλήθηκαν σε θεραπεία) με λαροτρεκτινίμπη περιελάμβαναν μια ποικιλία διαφορετικών όγκων.

Πως χρησιμοποιείται?

Το Vitrakvi χορηγείται δύο φορές την ημέρα, είτε ως κάψουλες είτε ως πόσιμο διάλυμα. Η δόση των ενηλίκων είναι 100 mg δύο φορές ημερησίως και αυτό συνεχίζεται έως ότου προχωρήσει ένας όγκος ή οι παρενέργειες περιορίσουν τη θεραπεία.

Ερευνητικές μελέτες

Το Vitrakvi εγκρίθηκε ως αποτέλεσμα τριών κλινικών δοκιμών σε ενήλικες και παιδιά που έδειξαν αξιοσημείωτη αποτελεσματικότητα.

Μια μελέτη δημοσιεύτηκε τοThe New England Journal of Medicineκοίταξε 55 ενήλικες και παιδιά ηλικίας 4 μηνών έως 76 ετών. Σε αυτή τη μελέτη, το ποσοστό απόκρισης ήταν 75 τοις εκατό (από ανεξάρτητη κριτική ακτινολογίας) και 80 τοις εκατό σύμφωνα με τον ερευνητή απόκρισης. Δεν είναι ακόμη γνωστό για πόσο καιρό θα συνεχιστεί η απόκριση, καθώς η μέση διάρκεια της απόκρισης (ο χρόνος μετά τον οποίο το 50% των καρκίνων θα είχε προχωρήσει και το 50% θα εξακολουθούσε να ελέγχεται) δεν επιτεύχθηκε στους 8,3 μήνες παρακολούθησης.

Ο βαθμός απόκρισης ποικίλει, με 13 τοις εκατό πλήρεις αποκρίσεις, 62 τοις εκατό μερικές αποκρίσεις και 9 τοις εκατό με σταθερή ασθένεια. Περισσότεροι από τους μισούς ανθρώπους παρέμειναν χωρίς πρόοδο μετά από ένα χρόνο.

Όταν το φάρμακο ξεκίνησε για πρώτη φορά, ο διάμεσος χρόνος πριν από την εμφάνιση μιας απόκρισης ήταν 1,8 μήνες.

Ενώ αποκρίσεις όπως αυτές μπορεί να μην ακούγονται σημαντικές για κάποιους, είναι σημαντικό να σημειωθεί πως αυτό διαφέρει από τις παραδοσιακές θεραπείες όπως η χημειοθεραπεία. Με χημειοθεραπεία, οι περισσότεροι άνθρωποι χρειάζονται περίπου 6 μήνες για να εξελιχθούν σε περιπτώσεις προχωρημένου καρκίνου.

Παιδιατρική μελέτη

Μια άλλη μελέτη που δημοσιεύθηκε στοΟγκολογία Lancetεξέτασε την αποτελεσματικότητα της λαροτρεκτινίμπης σε βρέφη, παιδιά και εφήβους ηλικίας από 1 μήνα έως 21 ετών, και διαπίστωσε ποσοστό ανταπόκρισης 90% στα παιδιά που είχαν όγκους με το γονίδιο σύντηξης.

Αυτό ήταν αξιοσημείωτο, καθώς όλα αυτά τα παιδιά είχαν μεταστατικούς ή τοπικά προχωρημένους συμπαγείς όγκους ή όγκους εγκεφάλου / νωτιαίου μυελού που είχαν προχωρήσει, υποτροπιάσει ή δεν είχαν ανταποκριθεί καθόλου στις διαθέσιμες θεραπείες.

Τα παιδιά που υποβλήθηκαν σε θεραπεία αλλά δεν είχαν το γονίδιο σύντηξης δεν είχαν αντικειμενική ανταπόκριση.

Ενώ οι περισσότεροι άνθρωποι που μελετήθηκαν είχαν μεταστατικούς όγκους, δύο από τα παιδιά είχαν μη μεταστατικό αλλά τοπικά προχωρημένο βρεφικό ινοσάρκωμα, στο οποίο η συμβατική θεραπεία θα είχε ως αποτέλεσμα την απώλεια ενός άκρου. Οι όγκοι σε αυτά τα παιδιά συρρικνώθηκαν αρκετά ώστε μπόρεσαν να υποβληθούν σε χειρουργική επέμβαση χωρίς άκρα με θεραπευτική πρόθεση και παρέμειναν απαλλαγμένοι από καρκίνο μετά από 6 μήνες παρακολούθησης.

Υπάρχουν πολλές κλινικές δοκιμές που υποστηρίζονται από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου σε εξέλιξη, μελετώντας περαιτέρω το φάρμακο και τις επιπτώσεις του σε διαφορετικούς τύπους και στάδια καρκίνου.

Πώς τα γονίδια μεταλλάσσονται

Οι στοχευμένες θεραπείες είναι φάρμακα που στοχεύουν συγκεκριμένες οδούς ή υποδοχείς που χρησιμοποιεί ένας καρκίνος για να αναπτυχθεί. Αυτές οι θεραπείες διαφέρουν από τα φάρμακα χημειοθεραπείας (φάρμακα που έχουν σχεδιαστεί για την εξάλειψη τυχόν ταχέως διαιρούμενων κυττάρων) στο βαθμό που στοχεύουν συγκεκριμένα τον καρκίνο. Για το λόγο αυτό, οι στοχευμένες θεραπείες έχουν συχνά λιγότερες παρενέργειες από τη χημειοθεραπεία.

Γονίδια

Το DNA μας αποτελείται από χρωμοσώματα και σε αυτά τα χρωμοσώματα υπάρχουν χιλιάδες γονίδια. Τα γονίδια μπορούν να θεωρηθούν ως «κώδικας» που χρησιμοποιείται για να δημιουργήσει τα πάντα, από το χρώμα των ματιών έως τις πρωτεΐνες που εμπλέκονται στην ανάπτυξη των κυττάρων.

Μεταλλάξεις

Σε μεταλλάξεις, διαφορετικά "γράμματα" μπορούν να εισαχθούν, να διαγραφούν ή να αναδιαταχθούν έτσι ώστε αυτός ο κώδικας να αναφέρει ένα λανθασμένο μήνυμα για την παραγωγή μιας πρωτεΐνης. Στα γονίδια σύντηξης, μέρος ενός γονιδίου συντήκεται με άλλο γονίδιο. Υπάρχουν δύο τύποι αυτών των γενετικών αλλαγών που σχετίζονται με τον καρκίνο, όπως:

• κληρονομικές ή γενετικές μεταλλάξεις, που είναι ανώμαλα γονίδια με τα οποία γεννιέται ένα άτομο. Μερικά από αυτά μπορούν να προδιαθέσουν κάποιον στην ανάπτυξη καρκίνου. (Ένα παράδειγμα είναι οι μεταλλάξεις γονιδίων BRCA που σχετίζονται με τον καρκίνο του μαστού.)
• επίκτητες ή σωματικές μεταλλάξεις, οι οποίες είναι αλλαγές που συμβαίνουν μετά τη γέννηση σε αντίδραση σε περιβαλλοντικές καρκινογόνες ουσίες ή απλώς λόγω των φυσιολογικών μεταβολικών διεργασιών των κυττάρων. Όταν συμβαίνουν γενετικές αλλαγές στα γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες ελέγχουν την ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων (μεταλλάξεις οδηγού), μπορεί να αναπτυχθεί καρκίνος.

Καρκινικά γονίδια

Οι μεταλλάξεις σε δύο τύπους γονιδίων μπορούν να οδηγήσουν στην ανάπτυξη καρκίνου (και συχνά υπάρχουν γενετικές αλλαγές και στα δύο).

Δύο τύποι γονιδίων που οδηγούν σε καρκίνο

1. Γονίδια καταστολέα όγκου
2. Ογκογόνα

Τα γονίδια καταστολής όγκου κωδικοποιούν πρωτεΐνες που επιδιορθώνουν το κατεστραμμένο DNA στα κύτταρα ή εξαλείφουν το κύτταρο εάν δεν μπορεί να επιδιορθωθεί. Όταν δεν επιδιορθωθούν, αυτά τα κύτταρα μπορούν να γίνουν καρκινικά κύτταρα. Τα γονίδια καταστολής όγκου είναι συχνά αυτοσωματικά υπολειπόμενα, πράγμα που σημαίνει ότι και τα δύο αντίγραφα πρέπει να μεταλλαχθούν ή να αλλάξουν προκειμένου να προκύψει ο κίνδυνος καρκίνου. Τα γονίδια BRCA είναι παραδείγματα γονιδίων καταστολής όγκων.

Τα ογκογόνα είναι συχνά αυτοσωματικά κυρίαρχα και εμπλέκονται στην ανάπτυξη και διαίρεση των κυττάρων. Όταν αυτά τα γονίδια είναι ανώμαλα, μπορούν να απεικονιστούν ως πρωτεΐνες ελέγχου για να πιέσουν τον επιταχυντή ενός αυτοκινήτου (διατηρώντας ένα κύτταρο διαιρούμενο) χωρίς να σταματήσουν ποτέ.

Τρόπος δράσης

Ενώ πολλές στοχευμένες θεραπείες στοχεύουν συγκεκριμένες μεταλλάξεις σε καρκινικά κύτταρα (που στη συνέχεια κωδικοποιούν μη φυσιολογικές πρωτεΐνες), το Vitrakvi στοχεύει πρωτεΐνες που προκύπτουν από τη σύντηξη γονιδίου τυροσίνης κινάσης νευροτροφικού υποδοχέα (NTRK).

Οι κινάσες υποδοχέα τροπιομυκίνης (TRK) είναι μια ομάδα πρωτεϊνών σηματοδότησης που εμπλέκονται στην ανάπτυξη των κυττάρων. Όταν τα γονίδια που παράγουν αυτές τις πρωτεΐνες συντήκονται ασυνήθιστα σε άλλο γονίδιο, το γονίδιο μπορεί να "ενεργοποιηθεί", με αποτέλεσμα σήματα που προκαλούν ανάπτυξη καρκίνου.

Η λαροτρεκτινίμπη μπορεί να αναστείλει αυτά τα ανώμαλα σήματα, έτσι ώστε ο καρκίνος να μην μεγαλώνει πλέον. Προς το παρόν, η λαροτρεκτινίμπη είναι ο μόνος εκλεκτικός αναστολέας TRK που μελετάται.

Ιατρική ακριβείας

Φάρμακα όπως το Vitrakvi (λαροτρεκτινίμπη) είναι ένα σημαντικό συστατικό αυτού που ονομάζεται φάρμακο ακριβείας. Η ιατρική ακριβείας είναι μια προσέγγιση που εξετάζει συγκεκριμένες πληροφορίες σχετικά με τον όγκο ενός ατόμου (όπως οι γενετικές αλλαγές που συζητήθηκαν παραπάνω) για τη διάγνωση και τη θεραπεία του καρκίνου. Αυτό έρχεται σε αντίθεση με την προσέγγιση "one-size-fits-all" για τη θεραπεία καρκίνων με βάση τον τύπο των κυττάρων μόνο.

Ο αριθμός των ατόμων με καρκίνο που μπορεί να επωφεληθούν από την ιατρική ακριβείας ποικίλλει ανάλογα με τον τύπο του όγκου, αλλά εκτιμάται ότι όλες οι συνδυασμένες θεραπείες ιατρικής ακριβείας (συμπεριλαμβανομένης της λαροτρεκτινίμπης) μπορεί να λειτουργούν επί του παρόντος σε έως και 40% έως 50% των ατόμων συνολικά.

Οι επιλογές θεραπείας ακριβείας συνήθως αξιολογούνται με βάση τον τύπο του όγκου, αλλά τώρα αυτό αλλάζει. Η Keytruda (pembrolizumab) ήταν η πρώτη ιατρική θεραπεία ακριβείας που χρησιμοποιήθηκε σε όλους τους τύπους καρκίνου και τώρα η λαροτρεκτινίμπη είναι η δεύτερη.

Μοριακό προφίλ

Για να μάθετε εάν κάποιος με καρκίνο μπορεί να επωφεληθεί από την ιατρική ακριβείας, είναι σημαντικό να γνωρίζετε όχι μόνο τον τύπο ή τον υποτύπο του καρκίνου, αλλά και τις υποκείμενες μοριακές και γενετικές αλλαγές που υπάρχουν. Για παράδειγμα, συνιστάται μοριακή εξέταση (γονιδιακό προφίλ) των καρκίνων του πνεύμονα για την πλειονότητα των ατόμων που έχουν διαγνωστεί με την ασθένεια (όποιος έχει μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα).

Αλληλουχία επόμενης γενιάς

Ενώ μπορούν να γίνουν δοκιμές για συγκεκριμένες γονιδιακές μεταλλάξεις για συγκεκριμένους καρκίνους, η ανίχνευση γενετικών αλλαγών σε όγκους όπως το γονίδιο σύντηξης NTRK απαιτεί αλληλουχία επόμενης γενιάς. Αυτή η δοκιμή είναι πολύ πιο περιεκτική και αναζητά μεταλλάξεις, ενίσχυση γονιδίων και συντήξεις (όπως συντήξεις TRK) που μπορεί να στοχεύονται από τα τρέχοντα φάρμακα.

Το γονίδιο σύντηξης NTRK βρέθηκε στη δεκαετία του 1980, αλλά μόλις η διαθεσιμότητα αλληλουχίας επόμενης γενιάς θα μπορούσαν να δοκιμάσουν οι επιστήμονες για την παρουσία αυτού του γονιδίου σε διαφορετικούς καρκίνους.

Αλλαγές όπως το γονίδιο σύντηξης NTRK αναφέρονται ως «αγνωστικοί όγκοι» που σημαίνει ότι μπορεί να βρεθούν σε πολλούς διαφορετικούς τύπους καρκίνου.

Παρενέργειες

Οι παρενέργειες της θεραπείας του καρκίνου είναι γνωστές σε πολλούς, ειδικά εκείνες που σχετίζονται με τη χημειοθεραπεία. Ευτυχώς, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη λαροτρεκτινίμπη ήταν σχετικά λίγες και ήπιες. Οι παρενέργειες βαθμολογούνται σε κλίμακα από 1 έως 5, με 5 να είναι οι χειρότερες. Σε μελέτες, το 93% των ασθενών είχαν ανεπιθύμητες ενέργειες κατηγορίας 1 ή 2, 5% είχαν συμπτώματα βαθμού 3 και δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις βαθμού 4 ή 5.

Ακόμη μεγαλύτερη σημασία είναι ότι κανένα άτομο δεν χρειάστηκε να διακόψει τα ναρκωτικά λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών και μόνο το 13 τοις εκατό απαιτούσε μείωση της δόσης για αυτόν τον λόγο. Ακόμα και όταν η δόση μειώθηκε για αυτούς τους ανθρώπους, ωστόσο, το φάρμακο δεν ήταν λιγότερο αποτελεσματικό.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιελάμβαναν:

• Αναιμία (17 έως 22 τοις εκατό)
• Αυξημένες δοκιμές ηπατικής λειτουργίας (22 έως 44 τοις εκατό)
• Αύξηση βάρους (4 τοις εκατό)
• Μειωμένος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων (21 τοις εκατό)

Σε ορισμένους ασθενείς, η ακραία μείωση του κλάσματος της ναυτίας και της εξώθησης βρέθηκε να είναι επιπρόσθετες παρενέργειες που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια των 28 ημερών μετά τη δοκιμή.

Απόκτηση αντίστασης

Η αντίσταση είναι ο λόγος για τον οποίο οι περισσότεροι καρκίνοι εξελίσσονται ενώ σε θεραπείες όπως στοχευμένη θεραπεία και το 11% των ατόμων που μελετήθηκαν ανέπτυξαν αντίσταση που οδηγεί σε εξέλιξη της νόσου.

Πιστεύεται ότι η αντίσταση οφείλεται συχνότερα σε επίκτητες μεταλλάξεις που αλλάζουν το NTRK και ελπίζουμε (όπως έχουμε δει με πολλές άλλες στοχευμένες θεραπείες), να αναπτυχθούν φάρμακα δεύτερης και τρίτης γενιάς σε αυτήν την κατηγορία για όσους αντιμετωπίζουν αντίσταση.

Κόστος

Το κόστος της λαροτρεκτινίμπης, όπως τα πιο πρόσφατα εγκεκριμένα φάρμακα για τον καρκίνο, είναι σημαντικό. Είναι δύσκολο να τιμολογήσουμε αυτό το φάρμακο ειδικά επειδή κανένα άλλο σύγχρονο φάρμακο δεν είναι διαθέσιμο.

Είναι σημαντικό να επικοινωνήσετε με τον πάροχο υγειονομικής περίθαλψης για να δείτε ποιες θεραπείες καλύπτονται από την ασφάλειά σας.

Μια λέξη από το Verywell

Το Vitrakvi (larotrectinib) είναι μοναδικό στο ότι μπορεί να λειτουργήσει για πολλούς διαφορετικούς τύπους καρκίνου για την αντιμετώπιση των αναγκών ενός διαφορετικού πληθυσμού ανθρώπων. Φαίνεται επίσης ότι παρέχει προηγουμένως αόρατη αποτελεσματικότητα για ορισμένους σπάνους τύπους όγκων όπως το βρεφικό ινοσάρκωμα.

Το ακριβές φάρμακο επιτρέπει στους γιατρούς να θεραπεύουν καρκίνους με βάση τις μοριακές διαφορές στους όγκους και όχι μόνο τα κύτταρα που φαίνονται κάτω από το μικροσκόπιο. Τέλος, για όσους είναι απογοητευμένοι για το χρονικό διάστημα που απαιτείται για την έρευνα και την ανάπτυξη νέων καρκινικών φαρμάκων, η λαροτρεκτινίμπη είναι ένα πρωτότυπο ενός φαρμάκου που έχει φτάσει γρήγορα σε όσους μπορούν να επωφεληθούν μέσω καινοτόμου προσδιορισμού και ταχείας έγκρισης.