Εξέταση της υπόθεσης της χοληστερόλης

Οι περισσότεροι καρδιολόγοι και εμπειρογνώμονες λιπιδίων έχουν από καιρό προσυπογράψει την «υπόθεση χοληστερόλης». Η υπόθεση της χοληστερόλης, απλά αναφέρεται, είναι ότι το αυξημένο επίπεδο χοληστερόλης LDL στο αίμα είναι άμεση αιτία της αθηροσκλήρωσης. Επομένως, η ανάληψη δράσης για τη μείωση των επιπέδων χοληστερόλης LDL είναι ένα σημαντικό βήμα στη μείωση του κινδύνου εμφάνισης αθηροσκληρωτικών καρδιαγγειακών παθήσεων.

Για δεκαετίες, ειδικοί μας έχουν ζητήσει να αλλάξουμε τη διατροφή μας με τρόπους σχεδιασμένους να μειώσουν τα επίπεδα χοληστερόλης μας, και οι φαρμακευτικές εταιρείες έχουν ξοδέψει πολλά δισεκατομμύρια δολάρια για την ανάπτυξη φαρμάκων για τη μείωση της χοληστερόλης. Η υπόθεση της χοληστερόλης έχει γίνει ριζωμένη όχι μόνο μεταξύ των ιατρών και του ιατρικού-βιομηχανικού συγκροτήματος αλλά και μεταξύ του πληθυσμού γενικότερα.

Έτσι, μπορεί να αποτελεί έκπληξη το γεγονός ότι πολλοί εμπειρογνώμονες λιπιδίων και καρδιολόγοι αμφισβητούν τώρα εάν η υπόθεση της χοληστερόλης είναι αλήθεια. Ενώ η συζήτηση μεταξύ επαγγελματιών σχετικά με την υπόθεση της χοληστερόλης έχει πραγματοποιηθεί σε μεγάλο βαθμό πίσω από τα παρασκήνια και όχι στη δημόσια σφαίρα, αυτό δεν μειώνει το σθένος και το πάθος του επιχειρήματος. Έτσι, παρά τις δημόσιες δηλώσεις ορισμένων εξέχοντων εμπειρογνωμόνων, η υπόθεση της χοληστερόλης δεν είναι σαφώς «σταθερή επιστήμη».

Η υπόθεση της χοληστερόλης

Η υπόθεση της χοληστερόλης βασίζεται σε δύο σημαντικές παρατηρήσεις. Πρώτον, οι παθολόγοι έδειξαν πριν από πολύ καιρό ότι οι εναποθέσεις χοληστερόλης είναι ένα σημαντικό συστατικό των αθηροσκληρωτικών πλακών. Δεύτερον, οι επιδημιολογικές μελέτες - συγκεκριμένα, η Μελέτη Καρδιάς Framingham - έδειξαν ότι τα άτομα με υψηλά επίπεδα χοληστερόλης στο αίμα έχουν σημαντικά μεγαλύτερο κίνδυνο μεταγενέστερης καρδιαγγειακής νόσου.

Στη συνέχεια, τη δεκαετία του 1990, τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές έδειξαν ότι επιλεγμένες ομάδες ατόμων με αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης πέτυχαν βελτιωμένα κλινικά αποτελέσματα όταν τα επίπεδα χοληστερόλης LDL μειώθηκαν με φάρμακα στατίνης. Για πολλούς ειδικούς, αυτές οι δοκιμές απέδειξαν την υπόθεση της χοληστερόλης μια για πάντα.

Νέες ερωτήσεις σχετικά με την υπόθεση της χοληστερόλης

Ωστόσο, κατά τη διάρκεια των ενδιάμεσων ετών, η υπόθεση της χοληστερόλης έχει τεθεί σε σοβαρή ερώτηση. Ενώ αρκετές τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές με φάρμακα στατίνης συνεχίζουν να παρέχουν ισχυρή υποστήριξη στην υπόθεση της χοληστερόλης, πολλές άλλες δοκιμές μείωσης της χοληστερόλης, χρησιμοποιώντας φάρμακα εκτός από τις στατίνες για τη μείωση των επιπέδων χοληστερόλης, απέτυχαν να δείξουν κλινικό όφελος.

Το πρόβλημα είναι ότι, εάν η υπόθεση της χοληστερόλης ήταν στην πραγματικότητα αληθινή, τότε δεν πρέπει να έχει σημασία ποιο φάρμακο χρησιμοποιείται για τη μείωση της χοληστερόλης. οποιαδήποτε μέθοδος μείωσης της χοληστερόλης θα πρέπει να βελτιώσει τα κλινικά αποτελέσματα.

Αλλά δεν είναι αυτό που έχει δει. Μελέτες στις οποίες τα επίπεδα χοληστερόλης LDL μειώθηκαν ουσιαστικά και σημαντικά με νιασίνη, εζετιμίμπη, διαχωριστικά χολικού οξέος, φιβράτες, αναστολείς CETP, θεραπεία αντικατάστασης ορμονών σε γυναίκες μετά την εμμηνόπαυση και δίαιτες χαμηλών λιπαρών, έχουν γενικάδεν μπόρεσε να δείξει βελτιωμένα καρδιαγγειακά αποτελέσματα. Πράγματι, σε μερικές από αυτές τις δοκιμές, ένα σημαντικά χειρότερο καρδιαγγειακό αποτέλεσμα παρατηρήθηκε με τη θεραπεία, παρά τα βελτιωμένα επίπεδα χοληστερόλης.

Ως μια γενική σύνοψη του σώματος των δοκιμών μείωσης της χοληστερόλης που έχουν διεξαχθεί μέχρι στιγμής, είναι δίκαιο να πούμε ότι η μείωση των επιπέδων χοληστερόλης με στατίνες φαίνεται να βελτιώνει τα καρδιαγγειακά αποτελέσματα, αλλά η μείωση τους με άλλες παρεμβάσεις δεν το κάνει. Αυτό το αποτέλεσμα υποδηλώνει έντονα ότι τα οφέλη της μείωσης της χοληστερόλης που παρατηρούνται με τη θεραπεία με στατίνη είναι ειδικά για τις ίδιες τις στατίνες και δεν μπορούν να εξηγηθούν πλήρως με απλή μείωση της χοληστερόλης LDL. Για αυτόν τον λόγο, η υπόθεση της χοληστερόλης, τουλάχιστον στην κλασική της μορφή, είναι τώρα σε σοβαρή αμφιβολία.

Οι αυξανόμενες αμφιβολίες για την υπόθεση της χοληστερόλης έγιναν πολύ δημόσιες το 2013, με τη δημοσίευση νέων κατευθυντήριων γραμμών για τη θεραπεία της χοληστερόλης. Σε μια σημαντική διακοπή με προηγούμενες οδηγίες για τη χοληστερόλη, η έκδοση του 2013 εγκατέλειψε τη σύσταση για μείωση της χοληστερόλης LDL σε συγκεκριμένα επίπεδα στόχου. Αντ 'αυτού, οι κατευθυντήριες γραμμές απλώς επικεντρώθηκαν στο να αποφασίσουν ποια άτομα θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με στατίνες. Στην πραγματικότητα, για τους περισσότερους ασθενείς, αυτές οι οδηγίες γενικά συνιστώνται κατά της χρήσης φαρμάκων χωρίς στατίνη για τη μείωση της χοληστερόλης. Τουλάχιστον σιωπηρά, αυτές οι οδηγίες εγκατέλειψαν την κλασική υπόθεση χοληστερόλης, και έτσι δημιούργησαν τεράστιες αντιπαραθέσεις στην κοινότητα της καρδιολογίας.

Η υπόθεση για την πλήρη εγκατάλειψη της υπόθεσης της χοληστερόλης

Η υπόθεση να κηρυχθεί η υπόθεση της χοληστερόλης νεκρή έχει ως εξής: Εάν η υψηλή LDL χοληστερόλη ήταν πραγματικά άμεση αιτία της αθηροσκλήρωσης, τότε η μείωση των επιπέδων χοληστερόλης LDL με οποιαδήποτε μέθοδο θα βελτιώσει τα καρδιαγγειακά αποτελέσματα.Όμως, μετά από πολλές κλινικές δοκιμές μείωσης της χοληστερόλης που χρησιμοποιούν πολλούς διαφορετικούς παράγοντες μείωσης της χοληστερόλης, αυτό το αναμενόμενο αποτέλεσμα δεν είναι αυτό που έχει δει. Έτσι, η υπόθεση της χοληστερόλης πρέπει να είναι λανθασμένη.

Οι στατίνες αντιπροσωπεύουν μια ειδική περίπτωση όταν πρόκειται για θεραπεία μείωσης της χοληστερόλης. Οι στατίνες έχουν πολλές επιδράσεις στο καρδιαγγειακό σύστημα εκτός από τη μείωση των επιπέδων χοληστερόλης και αυτές οι άλλες επιδράσεις (που λαμβάνονται μαζί ισοδυναμούν με τη σταθεροποίηση των αθηροσκληρωτικών πλακών) θα μπορούσαν να εξηγήσουν πολλά, αν όχι τα περισσότερα, από το πραγματικό κλινικό τους όφελος. Φάρμακα που μειώνουν τη χοληστερόλη χωρίς να έχουν αυτά τα άλλα χαρακτηριστικά σταθεροποίησης της πλάκας φαίνεται ότι δεν οδηγούν σε τέτοιου είδους οφέλη. Επομένως, είναι λογικό να υποθέσουμε ότι οι στατίνες δεν βελτιώνουν πραγματικά τον καρδιαγγειακό κίνδυνο με τη μείωση των επιπέδων χοληστερόλης, αλλά μάλλον μπορεί να το πράττουν μέσω αυτών των άλλων, μη χοληστερικών επιδράσεων.

Πολλοί γιατροί και αρκετός εμπειρογνώμονας χοληστερόλης φαίνεται να είναι έτοιμοι να αποδεχτούν αυτή τη σκέψη και να εγκαταλείψουν εντελώς την υπόθεση χοληστερόλης.

Η υπόθεση για την απλή αναθεώρηση της υπόθεσης της χοληστερόλης

Άλλοι ειδικοί - πιθανώς η πλειοψηφία - εξακολουθούν να διαφωνούν έντονα με την ιδέα ότι τα επίπεδα χοληστερόλης δεν είναι τόσο σημαντικά. Διατηρούν αυτήν την άποψη λόγω του απλού γεγονότος ότι, ανεξάρτητα από το πώς την κόβετε, όταν πρόκειται για αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο, η χοληστερόλη έχει σημασία.

Οι αθηροσκληρωτικές πλάκες είναι απλά φορτωμένες με χοληστερόλη. Έχουμε επίσης ισχυρές ενδείξεις ότι η χοληστερόλη που καταλήγει στις πλάκες μεταφέρεται εκεί από σωματίδια LDL. Επιπλέον, υπάρχουν τουλάχιστον κάποιες ενδείξεις ότι, όταν μειώνετε τη χοληστερόλη LDL στο αίμα σε πολύ χαμηλά επίπεδα, μπορείτε ακόμη και να αρχίσετε να αντιστρέφετε την αθηροσκληρωτική διαδικασία και να μειώσετε τις πλάκες. Δεδομένης αυτής της σειράς αποδείξεων, φαίνεται πολύ πρόωρο να ισχυριστούμε ότι τα επίπεδα χοληστερόλης δεν έχουν σημασία.

Ενώ η αρχική υπόθεση χοληστερόλης πρέπει σαφώς να αναθεωρηθεί, αυτή είναι η φύση των υποθέσεων. Μια υπόθεση δεν είναι τίποτα περισσότερο από ένα λειτουργικό μοντέλο. Καθώς μαθαίνετε περισσότερα, αλλάζετε το μοντέλο. Με αυτόν τον συλλογισμό, ήρθε η ώρα να αναθεωρηθεί η υπόθεση της χοληστερόλης και να μην εγκαταλειφθεί.

Αναθεωρήθηκε σε τι;

Φαίνεται βέβαιο ότι η χοληστερόλη είναι σημαντική στο σχηματισμό αθηροσκληρωτικών πλακών. Φαίνεται επίσης σαφές ότι, ενώ η αυξημένη χοληστερόλη LDL στο αίμα συσχετίζεται έντονα με τον κίνδυνο αθηροσκλήρωσης, υπάρχουν περισσότερα για την ιστορία παρά μόνο τα επίπεδα στο αίμα.

Γιατί ορισμένα άτομα με υψηλά επίπεδα χοληστερόλης LDL δεν αναπτύσσουν ποτέ σημαντική αθηροσκλήρωση; Γιατί ορισμένα άτομα με «φυσιολογικά» επίπεδα χοληστερόλης LDL έχουν εκτεταμένες αθηροσκληρωτικές πλάκες γεμάτες χοληστερόλη; Γιατί η μείωση των επιπέδων χοληστερόλης LDL με ένα φάρμακο βελτιώνει τα αποτελέσματα, ενώ η μείωση των επιπέδων LDL με ένα άλλο φάρμακο δεν συμβαίνει;

Είναι πλέον αρκετά εμφανές ότι δεν είναι μόνο τα επίπεδα χοληστερόλης στο αίμα μόνο που είναι σημαντικά - είναι επίσης ο τύπος και η συμπεριφορά των σωματιδίων λιποπρωτεΐνης που μεταφέρουν τη χοληστερόλη. Συγκεκριμένα, είναι πώς και πότε διάφορα σωματίδια λιποπρωτεϊνών αλληλεπιδρούν με το ενδοθήλιο των αιμοφόρων αγγείων για την προώθηση (ή επιβράδυνση) σχηματισμού πλάκας. Για παράδειγμα, τώρα γνωρίζουμε ότι τα σωματίδια χοληστερόλης LDL έρχονται σε διαφορετικές «γεύσεις». Μερικά είναι μικρά, πυκνά σωματίδια και μερικά είναι μεγάλα, «αφράτα» σωματίδια, ενώ τα πρώτα είναι πολύ πιο πιθανό να προκαλέσουν αθηροσκλήρωση από τα τελευταία. Επιπλέον, τα σωματίδια LDL που οξειδώνονται είναι σχετικά τοξικά για την καρδιαγγειακή υγεία και είναι πολύ πιο πιθανό να επιδεινώσουν την αθηροσκλήρωση. Το μακιγιάζ και η «συμπεριφορά» των σωματιδίων LDL μας φαίνεται να επηρεάζονται από τα επίπεδα δραστηριότητάς μας, τον τύπο της διατροφής που τρώμε, τα επίπεδα ορμονών μας, τα φάρμακα που μας συνταγογραφούνται και πιθανώς άλλους παράγοντες που δεν έχουν καθοριστεί ακόμη.

Οι επιστήμονες μαθαίνουν γρήγορα πολλά περισσότερα για τα διάφορα σωματίδια λιποπρωτεϊνών και τι τους κάνει να συμπεριφέρονται με διάφορους τρόπους και υπό διαφορετικές συνθήκες.

Σε κάποιο σημείο, πιθανότατα θα έχουμε μια νέα, αναθεωρημένη υπόθεση χοληστερόλης που θα λαμβάνει υπόψη τη νέα μας μάθηση σχετικά με τις συμπεριφορές των LDL, HDL και άλλων λιποπρωτεϊνών - συμπεριφορές που καθορίζουν πότε και πόσο, η χοληστερόλη που μεταφέρουν ενσωματώνεται στις πλάκες . Και μια τέτοια αναθεωρημένη υπόθεση (θα είναι χρήσιμη) θα προτείνει νέους τρόπους αλλαγής της συμπεριφοράς αυτών των λιποπρωτεϊνών για τη μείωση των καρδιαγγειακών παθήσεων.

Τι γίνεται με τους αναστολείς PCSK9;

Ορισμένοι εμπειρογνώμονες ισχυρίστηκαν ότι τα κλινικά αποτελέσματα που αναφέρθηκαν τώρα με τους αναστολείς PCSK9 έχουν σώσει την υπόθεση χοληστερόλης, και συγκεκριμένα, ότι δεν απαιτείται καμία αναθεώρηση της υπόθεσης της χοληστερόλης υπό το φως αυτών των αποτελεσμάτων.

Αυτές οι δοκιμές έδειξαν πράγματι ότι όταν ένας αναστολέας PCSK9 προστίθεται στη μέγιστη θεραπεία με στατίνη, τυπικά επιτεύχθηκαν εξαιρετικά χαμηλά επίπεδα χοληστερόλης LDL και με αυτά τα χαμηλά επίπεδα χοληστερόλης παρατηρήθηκε σημαντική βελτίωση στα κλινικά αποτελέσματα.

Αλλά αυτό το αποτέλεσμα δεν σημαίνει ότι η κλασική υπόθεση χοληστερόλης αποκαθίσταται έτσι. Τα άτομα που μελετήθηκαν σε αυτές τις δοκιμές, σε τελική ανάλυση, εξακολουθούσαν να λαμβάνουν θεραπεία με στατίνες υψηλής δόσης, και ως εκ τούτου έλαβαν όλα τα "επιπλέον" οφέλη σταθεροποίησης της πλάκας που παρέχουν τα φάρμακα στατίνης. Έτσι, η κλινική ανταπόκρισή τους δεν οφειλόταν στη μείωση της «καθαρής» χοληστερόλης. Επιπλέον, τα ευνοϊκά αποτελέσματα που λαμβάνονται με PCSK9 φάρμακα + στατίνες δεν αναιρούν το γεγονός ότι η μείωση της χοληστερόλης με άλλα φάρμακα και άλλες μεθόδους γενικά απέτυχαν να δείξουν όφελος.

Παρά τα αποτελέσματα που παρατηρούνται τώρα με τους αναστολείς PCSK9, η υπόθεση της χοληστερόλης δεν εξηγεί επαρκώς τι έχει παρατηρηθεί σε κλινικές δοκιμές.

Συμπέρασμα

Αυτό που φαίνεται σαφές είναι ότι η κλασική υπόθεση χοληστερόλης - όσο χαμηλότερα είναι τα επίπεδα χοληστερόλης τόσο χαμηλότερος είναι ο κίνδυνος - είναι πολύ απλοϊκή για να εξηγήσουμε είτε το εύρος των αποτελεσμάτων που έχουμε δει με τις δοκιμές μείωσης της χοληστερόλης είτε τις βέλτιστες μεθόδους για τη μείωση της σχετιζόμενης με τη χοληστερόλη μας καρδιαγγειακός κίνδυνος.

Εν τω μεταξύ, οι ειδικοί μένουν σε ένα άβολο μέρος όπου η υπόθεση που μας έχουν χτυπήσει εδώ και δεκαετίες είναι ξεκάθαρα ξεπερασμένη - αλλά δεν είναι ακόμα έτοιμοι με έναν αντικαταστάτη.

Έχοντας αυτό υπόψη, είναι σημαντικό να θυμάστε ότι οι αλλαγές στον τρόπο ζωής και τα φάρμακα που συνταγογραφούνται για τη θεραπεία της στεφανιαίας νόσου, συμπεριλαμβανομένων των φαρμάκων που μειώνουν τα λιπίδια, έχουν αποδεδειγμένα οφέλη. Ποτέ μην σταματάτε μια πορεία θεραπείας χωρίς να μιλήσετε πρώτα με το γιατρό σας.